Informationen zur 12. AMG-Novelle
Mit der 12. AMG-Novelle ist die Bundesrepublik Deutschland ihrer
Verpflichtung nachgekommen, die Verwaltungsvorschriften für die
Durchführung klinischer Prüfungen von Humanarzneimitteln entsprechend
den Vorgaben der europäischen GCP-Richtlinie umzugestalten. Die
Europäische Union strebt mit dieser Richtlinie die Schaffung eines
eindeutigen, transparenten und effizienten Verfahrens an, durch das die
bisherigen Verzögerungen und Komplikationen infolge erheblich
abweichender Verwaltungsvorschriften in den Mitgliedstaaten beseitigt
werden sollen. Die folgenden Seiten sind als orientierender Überblick
darüber gedacht, in welcher Weise diese europäischen Vorgaben in
Deutschland umgesetzt wurden:
- Seit wann gilt die 12. AMG-Novelle und wie werden Altfälle behandelt?
- Welche Änderungen ergeben sich im Verfahren insgesamt?
- Welche formalen Änderungen ergeben sich speziell für die Antragstellung?
- Haben sich die Einschlusskriterien für Prüfungsteilnehmer geändert?
- Haben sich die Anforderungen an die Prüfärzte gewandelt?
AMG.12 Seit wann gilt die 12. AMG-Novelle und wie werden Altfälle
behandelt?
Die 12. Novelle des AMG durch das Zwölfte Gesetz zur Änderung
des Arzneimittelgesetzes vom 30. Juli 2004 ist am 6. August 2004 in
Kraft getreten, die zugehörige GCP-Verordnung am 11. August 2004
(Verordnung des Bundesgesundheitsministeriums über die Anwendung der
Guten Klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen
mit Arzneimitteln zur Anwendung am Menschen vom 9. August 2004, GCP-V).
Grundlage dieser Novelle ist die GCP-Richtlinie vom 4. April 2001, die als
EU-Richtlinie lediglich den nationalen Gesetzgeber bindet und daher
noch der Umsetzung in nationales Recht bedurfte (Richtlinie 2001/20/EG
zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der
Mitgliedstaaten über die Anwendung der guten klinischen Praxis bei der
Durchführung von klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln).
Für den zeitlichen Anwendungsbereich der Novelle ist der
Zeitpunkt der Antragsvorlegung bei der zuständigen Ethik-Kommission
ausschlaggebend. Für Anträge, die der zuständigen Ethik-Kommission vor
dem 6. August 2004 vorgelegt wurden, gilt das alte AMG, für ab dem 6.
August 2004 vorgelegte Anträge gilt das neue AMG nebst neugeschaffener
GCP-Verordnung. Bei multizentrischen klinischen Prüfungen ist
ausschlaggebend, zu welchem Zeitpunkt der Antrag bei der für den Leiter
der klinischen Prüfung zuständigen (federführenden) Ethik-Kommission
vorgelegt wurde. Lag dieser Zeitpunkt vor dem 6. August 2004, werden
hieran anknüpfende Anträge auf Abgabe eines Zweitvotums also unabhängig
von ihrem Zeitpunkt der Antragstellung weiterhin nach altem AMG
beurteilt (vgl. § 138 AMG mit § 17 GCP-V); gleiches gilt für amendments
zu klinischen Prüfungen, für die das alte AMG gilt.
AMG.12 Welche Änderungen ergeben sich im Verfahren insgesamt?
Die Durchführung einer klinischen Prüfung setzt weiterhin die
Genehmigung der zuständigen Bundesoberbehörde (in
Deutschland also regelmäßig das Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte, BfArM ) voraus, ferner auch – nun aber zwingend –
eine zustimmende Bewertung durch die zuständige
Ethik-Kommission. Solange ein positives Votum der
Ethik-Kommission fehlt, darf mit der klinischen Prüfung nicht begonnen
werden (§ 40 Abs. 2 Satz 2 AMG).
Antragsteller (sowohl gegenüber der Ethik-Kommission wie
gegenüber dem BfArM) ist künftig allein der Sponsor, also die
natürliche oder juristische Person, die die Verantwortung für die
Veranlassung, Organisation und Finanzierung einer klinischen Prüfung
übernimmt (§ 42 Abs. 1 Satz 1 mit § 4 Abs. 24 AMG). Soweit die
Ethik-Kommission Prüfärzte anhört und mit ihnen korrespondiert, die in
den Antragsunterlagen als lokal zuständig benannt sind, geht sie von
einer insoweit bestehenden Vertretungsbefugnis für den Sponsor
aus.
Bei multizentrischen Prüfungen, die innerhalb Deutschlands in
mehr als einer Prüfstelle durchgeführt werden, entscheidet künftig
allein die für den Hauptprüfer oder Leiter der klinischen Prüfung
zuständige (federführende) Ethik-Kommission (§ 42 Abs. 1 Satz 2 AMG).
Allerdings trifft diese Ethik-Kommission ihre Entscheidung im Benehmen
mit den Ethik-Kommissionen der einzelnen Prüfstellen. Der
Prüfungsumfang dieser beteiligten Ethik-Kommissionen beschränkt sich
darauf, die Qualifikation der lokalen Prüfer und die Geeignetheit der
lokalen Prüfstelle zu beurteilen (§ 8 Abs. 5 GCP-V). Im Interesse eines
hohen Qualitätsstandards besteht allerdings Einigkeit zwischen den
deutschen öffentlich-rechtlichen Ethik-Kommissionen, dass die
beteiligten Ethik-Kommissionen eventuell aufgetretene Bedenken in
medizinisch-wissenschaftlicher, rechtlicher oder ethischer Hinsicht
ihrer Stellungnahme gegenüber der federführenden Ethik-Kommission
informell anfügen.
Für die zustimmende Bewertung durch die Ethik-Kommission gelten künftig
enge zeitliche Vorgaben. So übermittelt die Ethik-Kommission
ihre Entscheidung über den Antrag im Regelfall innerhalb einer Frist
von 30 Tagen an den Antragsteller, wobei der Ablauf dieser Frist
allerdings im Fall der Anforderung ergänzender Unterlagen beim
Antragsteller gehemmt wird (§ 8 Abs. 3 Satz 1 GCP-V). Die Frist von 30
Tagen gilt auch im Rahmen multizentrischer Prüfungen, wenn die
klinische Prüfung in Deutschland lediglich in einer Prüfstelle
durchgeführt wird. Sind hingegen mehrere Prüfstellen innerhalb
Deutschlands beteiligt, gilt die 30-Tage-Frist nur für die beteiligten
Ethik-Kommissionen, während der federführenden Ethik-Kommission eine
Frist von 60 Tagen zukommt (§ 8 Abs. 5 mit Abs. 2 Satz 1 und Abs. 3
Satz 1 GCP-V). Für die klinische Prüfung von somatischen
Zelltherapeutika, von Arzneimitteln, die gentechnisch veränderte
Organismen enthalten, von Gentransfer-Arzneimitteln und xenogenen
Zelltherapeutika gelten Besonderheiten (§ 8 Abs. 4 GCP-V). Für
amendments gilt eine Regelbearbeitungsfrist durch die Ethik-Kommission
von 20 Tagen (§ 10 Abs. 2 GCP-V).
AMG.12 Welche formalen Änderungen ergeben sich speziell für die
Antragstellung?
Der Antragsteller hat seinem Antrag ein von ihm oder seinem Vertreter
unterzeichnetes Begleitschreiben in deutscher Sprache
voranzustellen, das den Prüfplancode des Sponsors und den Titel der
klinischen Prüfung angibt, Besonderheiten der klinischen Prüfung
hervorhebt und auf die Fundstellen der diesbezüglichen Informationen in
den weiteren Unterlagen verweist (§ 7 Abs. 2 Nr. 2 GCP-V). Außerdem ist
darin die zuvor erteilte EudraCT-Nummer
mitzuteilen, also die Nummer, unter der die klinische Prüfung in
der Europäischen Datenbank für klinische Prüfungen (EudraCT-Datenbank)
geführt wird. Diese EU-Datenbank ist bei der Europäischen
Arzneimittel-Agentur angesiedelt und erfasst insbesondere Auszüge aus
dem Genehmigungsantrag, die befürwortende Stellungnahme der
Ethik-Kommission, die Mitteilung über den Abschluss der klinischen
Prüfung und Hinweise auf durchgeführte Inspektionen. Zugriff auf diese
Datenbank haben neben der Europäischen Arzneimittelagentur die national
zuständigen Behörden und die EU-Kommission.
Der Antrag auf zustimmende Bewertung selbst
soll künftig entsprechend den einschlägigen EU-rechtlichen Vorgaben
(Detailed Guidance ENTR/CT-2, 6.1.2.1, Seite 4) aus zwei Modulen
bestehen:
- Modul 1 ist europaweit identisch abgefasst und stimmt mit dem vom Sponsor gegenüber dem BfArM zu verwendenden Antragsformular inhaltlich überein (vgl. Detailed Guidance ENTR/CT-2, 7.3, Seite 23 und Detailed Guidance ENTR/CT-1, Annex 1, Seiten 28 ff.).
- Modul 2 ist seitens der EU-Kommission lediglich als
Vorschlag an die Mitgliedstaaten ausgearbeitet worden (vgl.
Detailed Guidance ENTR/CT-2, 7.3, Seiten 23-25). Im Sinne einer
weitreichenden Verfahrensstraffung geht die Tendenz der europäischen
Ethik-Kommissionen allerdings dahin, auf eine nationale Anpassung
dieses Moduls zu verzichten und es in der vorliegenden Form zu
gebrauchen.
AMG.12 Haben sich die Einschlusskriterien für Prüfungsteilnehmer geändert?
In ihrer Präambel betont die GCP-Richtlinie das Anliegen, nicht einwilligungsfähige Personen einerseits optimal zu schützen, andererseits aber auch ihre Behandlungsmöglichkeiten zu verbessern, insbesondere die Behandlung von Kindern. Daher hat der Gesetzgeber die Anforderungen an eine Einbeziehung von Patienten in engen Grenzen auf das Erfordernis eines Gruppennutzens abgesenkt.
Bei volljährigen Teilnehmern ist künftig wie folgt zu differenzieren:
- Volljährige Probanden dürfen auch künftig nur dann in eine klinische Prüfung eingeschlossen werden, wenn sie einwilligungsfähig sind, klinische Prüfungen an einwilligungsunfähigen gesunden Personen bleiben verboten (vgl. § 40 Abs. 1 Satz 1 Nr. 3 AMG).
- Bei der Teilnahme volljähriger Patienten, die an einer
Krankheit leiden, zu deren Behandlung das zu prüfende Arzneimittel
angewendet werden soll, ist zu differenzieren:
- Die Teilnahme einwilligungsfähiger Patienten ist künftig auch dann zulässig, wenn für den Patienten infolge seiner Teilnahme kein individueller Nutzen zu erwarten ist, wohl aber ein direkter Nutzen für die Gruppe der Patienten, die an der gleichen Krankheit leidet (im einzelnen § 41 Abs. 1 AMG);
- Die Teilnahme einwilligungsunfähiger Patienten setzt hingegen auch weiterhin die Aussicht auf einen individuellen Nutzen der betroffenen Person durch die Teilnahme an der klinischen Prüfung voraus (im einzelnen § 41 Abs. 3 AMG).
- Minderjährige Probanden dürfen auch weiterhin nur dann in klinische Prüfungen eingeschlossen werden, wenn die Anwendung des Arzneimittels medizinisch indiziert ist, um bei dem betroffenen Minderjährigen Krankheiten zu erkennen oder ihn vor Krankheiten zu schützen (im einzelnen § 40 Abs. 4 AMG).
- Minderjährige Patienten dürfen künftig hingegen auch dann in klinische Prüfungen eingeschlossen werden, wenn für den betroffenen Minderjährigen infolge seiner Teilnahme kein individueller Nutzen zu erwarten ist, wohl aber ein direkter Nutzen für die Gruppe der Patienten, die an der gleichen Krankheit leidet. In diesem Fall gelten jedoch zusätzliche Restriktionen, insbesondere das Erfordernis einer minimalen Belastung und eines minimalen Risikos (im einzelnen § 41 Abs. 2 AMG).
AMG.12 Haben sich die Anforderungen an die Prüfärzte gewandelt?
Bei der Durchführung der klinischen Prüfung haben der Sponsor, der Prüfer und alle weiteren an der klinischen Prüfung beteiligten Personen künftig die Anforderungen der guten klinischen Praxis, also die Grundsätze der guten klinischen Praxis und die ausführlichen Leitlinien einzuhalten, die diesen Grundsätzen entsprechen und seitens der EU-Kommission veröffentlicht werden.
Darüber hinaus ist auf eine umfangreiche Regelung der Anzeige-, Dokumentations- und Mitteilungspflichten seitens des Sponsors und der Prüfer hinzuweisen, die überwiegend gegenüber den zuständigen Überwachungsbehörden einzuhalten sind. Für Krankenhäuser, die klinische Prüfungen mit Arzneimitteln zur Anwendung am Menschen durchführen, ist insbesondere § 12 GCP-V von Bedeutung, worin Mitteilungspflichten über unerwünschte Ereignisse geregelt werden, die der Prüfer unverzüglich zu erfüllen hat, und zwar im Regelfall gegenüber dem Sponsor, darüber hinaus je nach Sachlage aber auch gegenüber dem BfArM, der Ethik-Kommission oder sämtlichen beteiligten Ethik-Kommissionen. Zudem haben Sponsor und Prüfer nach § 11 GCP-V unverzüglich alle gebotenen Maßnahmen zum Schutz von Prüfungsteilnehmern vor unmittelbarer Gefahr zu treffen, wenn neue Umstände die Sicherheit der Teilnehmer beeinträchtigen können.
Die grundlegenden Anforderungen an die Herstellung, Freigabe und Einfuhr der Prüfpräparate sind in der Betriebsverordnung für pharmazeutische Unternehmer geregelt. In § 10 AMG und §§ 4 bis 6 GCP-V sind darüber hinaus ergänzende Vor schriften zur Kennzeichnung der Prüfpräparate enthalten. Zuständige Überwachungsbehörde für die klinische Prüfung von Humanarzneimitteln ist auf Landesebene in Hessen weiterhin das Regierungspräsidium Darmstadt, zuständige Bundesoberbehörde grundsätzlich das BfArM, ausnahmsweise das Paul-Ehrlich-Institut (für Sera, Impfstoffe, Blutzubereitungen, Knochenmarkzubereitungen, Allergene, Testsera, Testantigene, Gentransfer-Arzneimittel, somatische Zelltherapeutika, xenogene Zelltherapeutika und gentechnisch hergestellte Blutbestandteile ).
