Das mit dem SHDRA-Syndrom assoziierte Gen TMEM260 kodiert eine protein-spezifische O-Mannosyltransferase
Wir zeigen, dass das Gen TMEM260 für eine neuartige protein-spezifische O-Mannosyltransferase kodiert, die selektiv eine gemeinsame Proteindomäne von cMET-, RON- und Plexin-Rezeptoren glykosyliert. Biallelische Mutationen in TMEM260 liegen dem Syndrom der strukturellen Herzfehler und Nierenanomalien (SHDRA) zugrunde, einer schweren Entwicklungsstörung, die mit kongenitalen Herzfehlbildungen und frühkindlicher Sterblichkeit einhergeht. Wir zeigen, dass krankheitsverursachende Mutationen die Funktion der O-Mannosyltransferase TMEM260 beeinträchtigen, was sich auf die Proproteinreifung und den intrazellulären Transport von Rezeptorsubstraten und die Morphogenese des Epithels auswirkt. Unsere Studie deckt einen dritten Biosyntheseweg für die O-Mannosylierung von Proteinen in höheren Eukaryonten auf und identifiziert SHDRA als eine neue angeborene Störung der Glykosylierung. Zusammenfassung Mutationen im TMEM260-Gen führen zu strukturellen Herzfehlern und Nierenanomalien, aber die Funktion des kodierten Proteins bleibt unbekannt. Wir berichteten bereits über das häufige Auftreten von O-Mannose-Glykanen auf extrazellulären Immunglobulin-, Plexin- und Transkriptionsfaktor-Domänen, die im Hepatozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptor (cMET), im Makrophagen-stimulierenden Protein-Rezeptor (RON) und in Plexin-Rezeptoren vorkommen, und wiesen ferner nach, dass zwei bekannte Protein-O-Mannosylierungssysteme, die von den Genfamilien POMT1/2 und Transmembrane and Tetratricopeptide Repeat-Containing Proteins 1-4 orchestriert werden, für die Glykosylierung dieser IPT-Domänen nicht erforderlich waren. Hier berichten wir, dass das TMEM260-Gen für eine im ER lokalisierte Protein-O-Mannosyltransferase kodiert, die IPT-Domänen selektiv glykosyliert. Wir zeigen, dass krankheitsverursachende TMEM260-Mutationen die O-Mannosylierung von IPT-Domänen beeinträchtigen und dass ein Knockout von TMEM260 in Zellen zu Defekten bei der Rezeptorreifung und abnormalem Wachstum von 3D-Zellmodellen führt. Unsere Studie identifiziert somit den dritten protein-spezifischen O-Mannosylierungsweg in Säugetieren und zeigt, dass die O-Mannosylierung von IPT-Domänen kritische Funktionen während der epithelialen Morphogenese erfüllt. Unsere Ergebnisse fügen der wachsenden Gruppe der angeborenen Glykosylierungsstörungen einen neuen Glykosylierungspfad und ein neues Gen hinzu.
Nanokörper-Inhibitoren von Plexin-B1 identifizieren Allosterie bei Plexin-Semaphorin-Interaktionen und -Signalen.
Metastasierender Prostatakrebs ist im Wesentlichen unheilbar und stellt eine der Hauptursachen für krebsbedingte Morbidität und Mortalität bei Männern dar, doch die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen sind nur unzureichend bekannt. Plexine sind Transmembranrezeptoren für Semaphorine, die bei vielen Krebsarten eine unterschiedliche Rolle spielen.
Plexin-B1 ist ein Rezeptor für das Zelloberflächensemaphorin Sema4D. Dieses Signalsystem wird mit einer Reihe von menschlichen Krankheiten in Verbindung gebracht, darunter Krebs, Multiple Sklerose und Osteoporose. Zwar wurde bereits über Inhibitoren der Plexin-B1:Sema4D-Interaktion berichtet, doch wurde das Verständnis ihres Mechanismus durch eine unvollständige strukturelle Darstellung von Plexin-B1 behindert. In dieser Studie haben wir ein Paar von Nanokörpern hergestellt und charakterisiert, die spezifisch für Maus-Plexin-B1 sind und die die Bindung von Sema4D an Maus-Plexin-B1 und dessen biologische Aktivität hemmen. Strukturelle Untersuchungen dieser Nanokörper zeigen, dass sie die Bindung von Sema4D auf allosterische Weise hemmen und an Epitope binden, über die bisher noch nicht berichtet wurde. Darüber hinaus berichten wir über die erste ungebundene Struktur von menschlichem Plexin-B1, die zeigt, dass Plexin-B1 bei der Bindung von Sema4D eine Konformationsänderung erfährt. Diese Veränderungen spiegeln die Veränderungen wider, die bei der Bindung von allosterischen Peptidmodulatoren zu beobachten sind. Dies deutet auf ein neues Modell zum Verständnis der Plexin-B1-Signalgebung hin und bietet einen potenziellen innovativen Weg zur therapeutischen Modulation von Plexin-B1.
Cowan R, Trokter M, Oleksy A, Fedorova M, Sawmynaden K, Worzfeld T, Offermanns S, Matthews D, Carr MD, Hall G. J Biol Chem 2023, 21:104740.
Plexin-B1-Mutation treibt Metastasierung in Prostatakrebs-Mausmodellen an
Wir zeigen hier, dass die prostataepithelzellspezifische Expression einer mutierten Form von Plexin-B1 (P1597L), die in metastatischen Ablagerungen bei Patienten mit Prostatakrebs identifiziert wurde, die Metastasierung, insbesondere die Fernmetastasierung, in zwei transgenen Mausmodellen für Prostatakrebs (PbCre+Ptenfl/flKrasG12Vund PbCre+Ptenfl/flp53fl/fl) signifikant erhöht. Im Gegensatz dazu verringert die Prostataepithelzell-spezifische Expression von Wildtyp (WT) Plexin-B1 in PbCre+Ptenfl/flKrasG12V-Mäusen die Metastasierung signifikant, was zeigt, dass eine einzige klinisch relevante Veränderung der Aminosäure Pro1597Leu Plexin-B1 von einem Metastasen-Unterdrücker zu einem Metastasen-Förderer macht. Darüber hinaus erhöhte PLXNB1P1597L die Invasion von Tumorzellen in das Prostatastroma erheblich, während PLXNB1WT die Invasion verringerte, was darauf hindeutet, dass Plexin-B1 eine Rolle in den Anfangsstadien der Metastasierung spielt. Die Deletion von RhoA/C oder PDZRhoGEF in Ptenfl/flKrasG12VPLXNB1P1597L-Mäusen unterdrückte die Metastasierung, was darauf hindeutet, dass der Rho/ROCK-Signalweg an diesem phänotypischen Wechsel beteiligt ist. Die Keimbahndeletion von Plexin-B1 als Modell für eine Anti-Plexin-B1-Therapie führte in beiden Modellen zu einer deutlichen Verringerung der Invasion und Metastasierung.
Unsere Ergebnisse zeigen, dass Plexin-B1 eine komplexe, aber bedeutende Rolle bei der Metastasierung in Mausmodellen von Prostatakrebs spielt und ein potenzielles therapeutisches Ziel darstellt, um die tödliche Ausbreitung der Krankheit zu verhindern. Bedeutung:
Bisher wurden nur wenige therapeutische Zielstrukturen identifiziert, die verhindern könnten, dass sich lokal invasiver/oligometastatischer Prostatakrebs weiter ausbreitet. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Plexin-B1-Signalübertragung, insbesondere bei der klinisch relevanten P1597L-Mutante, ein solches Ziel ist.
Shorning B, Trent N, Griffiths DF, Worzfeld T, Offermanns S, Smalley MJ, Williamson M. Cancer Res Commun 2023
Review Artikel zu: Die Rolle von Virusinfektionen bei der Entstehung von Autoimmunkrankheiten
Autoimmunerkrankungen (AIDs) sind die Folge einer Störung der Immuntoleranz, die dazu führt, dass nicht mehr hinreichend zwischen Selbst- und Fremd-Antigenen unterschieden werden kann. Immunreaktionen, die sich gegen Selbstantigene richten, können letztlich zur Zerstörung von Zellen des Wirts und zur Entwicklung von Autoimmunerkrankungen führen. Obwohl Autoimmunerkrankungen vergleichsweise selten sind, nehmen ihre Häufigkeit und Prävalenz weltweit zu, und sie haben erhebliche negative Auswirkungen auf die Mortalität und Morbidität. Es wird davon ausgegangen, dass genetische und umweltbedingte Faktoren die Hauptursachen für die Entwicklung von Autoimmunität sind. Virusinfektionen sind einer der umweltbedingten Auslöser, die zu Autoimmunität führen können. Aktuelle Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass mehrere Mechanismen, wie molekulare Mimikry, Epitopverbreitung und Bystander-Aktivierung, eine virusbedingte Autoimmunität verursachen können. In dem kürzlich veröffentlichten Übersichtsartikel (Sundaresan et al. 2023) beschreiben wir die neuesten Erkenntnisse über die Pathomechanismen virusinduzierter Autoimmunerkrankungen und erörtern die neuesten Erkenntnisse über COVID-19-Infektionen und die Entwicklung von AIDs. Sundaresan, B., Shirafkan, F., Ripperger, K. and Rattay, K. (2023)
Das Pharmakologische Institut begrüßt Sara Miguel Silva!
Im März hat Sara Miguel Silva mit ihrer Promotion in der Arbeitsgruppe von Mark Schmitt begonnen. Sara hat zuvor ihre Masterarbeit an der Medizinischen Fakultät von Lissabon erfolgreich absolviert, in der sie das therapeutische Potential von Deflamin zur Darmkrebsbehandlung untersucht hat. In ihrer Doktorarbeit am Pharmakologischen Institut wird sich Sara nun neuen Aufgaben widmen und darmkrebsfördernde Effekte westlicher Ernährung untersuchen.
Sara Silva
März 2023
Das (m)TOR zur Resistenz: Interview mit Dr. Mark Schmitt im Magazin LaborJournal (Ausgabe 3/2023)
Bei der Diagnose Darmkrebs ist Chemotherapie meist die einzige Behandlungsmöglichkeit. Doch oft werden Tumore unempfindlich gegenüber verabreichten Therapeutika. Was, wenn ihre Resistenz gar nicht das Produkt eines passiven Selektionsdrucks ist, sondern aktiv von Tumoren ausgelöst wird? Das vollständige Interview mit Dr. Mark Schmitt finden Sie hier.
Dezember 2022
Absterbende Tumorzellen aktivieren Resistenzmechanismen in Nachbartumorzellen
Das kolorektale Karzinom ist in Deutschland die zweithäufigste Krebstodesursache. In den letzten Jahren konnte durch die Ergebnisse der Krebsforschung die Diagnostik und Therapie zwar deutlich verbessert werden, die Resistenz von Darmtumoren gegenüber Chemotherapien stellt jedoch weiterhin ein großes Problem dar und trägt maßgeblich zur Sterblichkeit von Patientinnen und Patienten mit kolorektalem Karzinom bei. Mark Schmitt, Nachwuchsgruppenleiter am Pharmakologischen Institut, hat nun im Team mit Forschern und Forscherinnen des Georg-Speyer-Hauses in Frankfurt, der Goethe-Universität Frankfurt, und weiteren Wissenschaftlern aus Japan und den USA einen neuen Mechanismus identifiziert, der erklärt, warum nur ein Teil der Tumorzellen sensitiv gegenüber Chemotherapie ist: Absterbende Zellen geben ATP (Adenosintriphosphat) als Botenstoff ab, welches über P2X4 Purinorezeptoren auf der Oberfläche umliegender Tumorzellen einen wichtigen intrazellulären Signalweg aktiviert. Dieser Signalweg schützt die umliegenden Tumorzellen vor dem Zelltod und macht den Tumor resistent gegenüber Chemotherapie. Absterbende Tumorzellen “warnen“ sozusagen Tumorzellen in ihrer Umgebung und aktivieren deren Schutzschilde gegen den Zelltod. In präklinischen Studien konnte nun gezeigt werden, dass eine Hemmung dieses Mechanismus die Wirkung der Chemotherapie um ein Vielfaches verstärkt und resistente Darmtumore auf die Chemotherapie ansprechen lässt.
Mark Schmitt wirbt Forschungsförderung durch den World Cancer Research Fund ein
Mark Schmitt, Gruppenleiter am Pharmakologischen Institut, erhält eine hoch-kompetitive Drittmittelförderung durch den World Cancer Research Fund (WCRF). Das geplante Forschungsprojekt wird untersuchen, wie westliche Ernährung das Risiko für Darmkrebs erhöht. Ein besonderer mechanistischer Fokus liegt dabei auf dem Zusammenhang von westlicher Ernährung und Veränderungen des Transkriptoms und Epigenoms des Darmgewebes.
Am 13. Oktober gab Ina Maria Schiessl, Professorin am Department of Biomedicine der Aarhus University (Dänemark) ein spannendes Seminar zur intravitalen Multiphotonenmikroskopie der Niere, mit Hilfe derer sie die Mechanismen renaler Schädigung und Reparatur untersucht.
Ina Maria Schiessl
Ina Maria Schiessl
Ina Maria Schiessl
Ina Maria Schiessl
August 2022
Das Pharmakologische Institut begrüßt Marc Torres Pereiro!
Im August hat Marc Torres Pereiro mit seiner Promotion in der Arbeitsgruppe von Thomas Worzfeld begonnen. Marc hat zuvor seine Masterarbeit am Stem Cell Institute der KU Leuven erfolgreich abgeschlossen, in der er sich mit Organoid-Kulturen des Zahns und zellulären Differenzierungsprozessen beschäftigt hat. In seiner Doktorarbeit am Pharmakologischen Institut wird Marc molekulare Mechanismen epithelialer Plastizität in der Niere untersuchen.
Marc Torres Pereiro
Marc Torres Pereiro
Juli 2022
Nachruf auf Prof. Dr. Karl Joachim Netter
Prof. Dr. Karl Joachim Netter wurde 1929 in Kiel geboren. Er studierte Medizin an den Universitäten in Kiel und Freiburg, und wurde 1953 in Hamburg promoviert. Nach Forschungsstationen beim späteren Nobelpreisträger Feodor Lynen am Max-Planck-Institut für Zellchemie in München, am Pharmakologischen Institut der Universität Hamburg sowie am National Institute of Health in Bethesda wurde er 1967 Abteilungsleiter am Pharmakologischen Institut der Universität Mainz. 1976 folgte er einem Ruf auf eine C4-Professur nach Marburg und leitete dort bis 1997 als Direktor das Institut für Pharmakologie und Toxikologie, wo er vor allem zum Arzneimittelstoffwechsel und Cytochrom P-450-System forschte. Er engagierte sich zudem in zahlreichen herausgehobenen Funktionen, so z.B. als Mitherausgeber des „Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology“ und Herausgeber der Zeitschrift „Toxicology“, als Vorsitzender der Senatskommission der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) für Lebensmittelsicherheit, als Präsident der deutschen Gesellschaft für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie (DGPT), sowie als Prodekan des Fachbereichs Medizin der Universität Marburg. Auch nach seiner Emeritierung blieb er der Universität, dem Fachbereich Medizin und dem Pharmakologischen Institut in Marburg in herausragender Weise sehr aktiv verbunden. So war er insbesondere auch in der Nachwuchsförderung engagiert und richtete z.B. gemeinsam mit seiner Frau Prof. Dr. Dr. Petra Netter unter dem Dach der von Behring-Röntgen-Stiftung den Netter-Stiftungsfonds ein, der unter anderem den wissenschaftlichen Nachwuchs und den internationalen wissenschaftlichen Austausch unterstützt. Prof. Dr. Karl Joachim Netter ist am 18. Juli nach kurzer schwerer Krankheit verstorben. Mit ihm verliert das Pharmakologische Institut einen exzellenten Wissenschaftler, Förderer und Vorreiter für die internationale wissenschaftliche Vernetzung.
Pharmakologischer Ansatzpunkt zur Therapie des Magengeschwürs entdeckt
Geschwüre des Magens und des Zwölffingerdarms (Duodenum) sind ein häufiges klinisches Problem mit potenziell schwerwiegenden Komplikationen. Ein entscheidender Faktor bei der Entstehung von Magengeschwüren ist die Magensäure. Die Sekretion der Magensäure wird durch das Hormon Gastrin gesteuert, welches aus sogenannten G-Zellen des Magens freigesetzt wird. Die Arbeitsgruppe von Thomas Worzfeld konnte nun einen Signalweg in G-Zellen identifizieren, der die Gastrin-Expression auf transkriptioneller Ebene hemmt und dadurch die Freisetzung von Gastrin und die Sekretion von Magensäure reduziert. Die Arbeitsgruppe konnte darüber hinaus zeigen, dass dieser Signalweg bei Magengeschwüren, die durch nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs) ausgelöst werden, von großer Bedeutung ist. Eine Aktivierung des Signalwegs bei Mäusen verminderte die schädigende Wirkung von NSAID. Mit dieser Studie konnte damit ein neuer potentieller Ansatzpunkt für die pharmakologische Therapie des Magengeschwürs gefunden werden.
Experimentelle Antikörper gegen Osteoporose und Multiple Sklerose
Die Osteoporose ist eine Erkrankung des Knochens, die das Risiko für Knochenbrüche erhöht. Die Multiple Sklerose ist eine chronische entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS). Beide Erkrankungen sind häufig; die bisher verfügbaren Behandlungsmöglichkeiten sind jedoch unzureichend, so dass neue therapeutische Ansatzpunkte dringend gesucht werden. Der Rezeptor Plexin-B1 spielt eine wichtige Rolle bei der Zell-Zell-Kommunikation im Knochen und bei Entzündungsvorgängen im ZNS. Ein internationales Team des Max-Planck-Instituts für Herz- und Lungenforschung in Bad Nauheim, des Pharmakologischen Instituts in Marburg und LifeArc in London hat nun einen Antikörper gegen Plexin-B1 erzeugt. In präklinischen Mausmodellen der postmenopausalen Osteoporose und der Multiplen Sklerose hatte dieser Antikörper günstige Effekte auf den Krankheitsverlauf. Diese experimentellen Arbeiten zeigen, dass Antikörper gegen Plexin-B1 möglicherweise einen neuen therapeutischen Ansatz bei der Osteoporose und der Multiplen Sklerose darstellen könnten.
Vom 3. bis 6. Juli fand der Retreat des Pharmakologischen Instituts im Marburger Haus im Kleinwalsertal, Österreich, statt. Die Arbeitsgruppen des Instituts verbrachten spannende Tage mit intensiven Diskussionen zu Forschung & Lehre in wunderschöner Umgebung.
Die verfügbaren Therapieoptionen bei einer COVID-19-Erkrankung sind bisher limitiert. Ziel eines Projekts am Pharmakologischen Institut ist daher die Erforschung neuartiger Therapieansätze gegen COVID-19. Hierbei wird der Ansatz der pharmakologischen Inhibition bestimmter zellulärer Enzyme zur Behandlung von COVID-19 verfolgt. Das Projekt wird durch das Aufbauprogramm REACT-EU gefördert.
Am 18. Februar hat Luping Zhou, Doktorandin am Pharmakologischen Institut, ihre Dissertation zu Reparaturmechanismen der Niere erfolgreich verteidigt und zum Dr. rer. nat. promoviert.
Congratulations, Luping!
Luping Zhou, Thomas Worzfeld
Dr. Luping Zhou
Januar 2022
Das Pharmakologische Institut begrüßt Ciarán McDonnell!
Im Januar hat Ciarán McDonnell seine Promotion in der Arbeitsgruppe von Mark Schmitt angefangen. Zuvor schloss er an der National University of Ireland Galway seinen Master of Science ab in dem er sich mit therapeutischem Cellular Manufacturing beschäftigte. Er schrieb seine Masterarbeit über ein Projekt zum Einsatz eines COPD-Therapeutikums zur Behandlung von COVID-19 ARDS und war Co-Autor eines erfolgreichen Förderantrags beim Disruptive Technologies Innovation Fund. Danach arbeitete er als Forschungsstudent am Royal College of Surgeons in Irland und untersuchte epigenetische Veränderungen im Darmgewebe und ihre Auswirkungen auf IBD und Darmkrebs. In seiner Doktorarbeit am Pharmakologischen Institut wird Ciarán den Einfluss von Entzündungssignalen auf Darmzellen untersuchen und wie dies mit der Geweberegeneration und Onkogenese zusammenhängt.
Ciarán McDonnell
Dezember 2021
Das Pharmakologische Institut begrüßt Paola Procopio!
Im Dezember hat Paola Procopio mit ihrer naturwissenschaftlichen Doktorarbeit in der Arbeitsgruppe von Dr. Schmitt begonnen. Paola hat im Oktober 2021 erfolgreich ihren Master in Molecular and Cellular Biology and Biomedical Sciences an der Universität “Tor Vergata” in Rom abgeschlossen. Im Rahmen ihrer Masterarbeit, die sie am IRCCS (Scientific Institute for Research, Hospitalization and Healthcare) in Rom durchführte, hat sie die Rolle des STAT3 Signalweges in der Regulation von Autophagie und der Regeneration von Muskelstammzellen untersucht. In ihrer Doktorarbeit am Pharmakologischen Institut wird Paola den Beitrag inflammatorischer Signale zur Aktivierung alternativer intestinaler Stammzellen während der Darmgeweberegenaration untersuchen.
Paola Procopio
November 2021
Das Pharmakologische Institut begrüßt Bhargavi Sundaresan!
Bhargavi Sundaresan hat im November als naturwissenschaftliche Doktorandin in der AG Rattay angefangen. Bhargavi Sundaresan hat ihren Bachelorabschluss in Biotechnologie in Indien und ihren Masterabschluss in Immunologie und Entzündungserkrankungen in Schottland abgeschlossen. Im Anschluss hat sie am Queen Elizabeth University Hospital in Glasgow als Labormitarbeiterin weitere Praxiserfahrung gesammelt. Bhargavi interessiert sich besonders für die Kommunikation zwischen Immunzellen um ein besseres Verständnis von Entzündungskrankheiten und Autoimmunreaktionen zu entwickeln.
November 2021
Schnellverbindung in den Thymus
Neuer Antigen-Zugangsweg zum Thymus für die zentrale Toleranzinduktion
Das Selbstrepertoire im Thymus setzt sich zusammen aus den endogen exprimierten Antigenen (Ags) in Epithelzellen, den von dendritischen Zellen (DCs) importierten peripheren Ags und durch Diffusion in den Thymus gelangte kleine Peptide aus dem Blut. In der aktuellen Veröffentlichung haben wir einen speziellen Mechanismus identifiziert, der eine effiziente Aufnahme von antigenen Makromolekülen aus dem Blut in den Thymus ermöglicht. In Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern und Wissenschaftlerinnen der Harvard Medical School (Boston, USA), des Massachusetts General Hospital (Boston, USA), des Weizmann Institute of Science (Rehovot, Israel) und der Philipps-Universität Marburg (Kristin Rattay) zeigen wir, dass eine bestimmte Untergruppe von DCs in Mäusen und menschlichen Thymi einzigartig in der Gefäßwand der thymischen Mikrogefäße positioniert ist, wo sie zelluläre Ausstülpungen ausbilden, die in den Blutstrom ragen, um zirkulierendes antigenes Material aufzunehmen. Diese neu identifizierten transendothelialen DCs stellen somit einen neuen Mechanismus dar, durch den der Thymus aktiv makromolekulare Ags aus dem Blut aufnehmen kann, um immunologische Toleranz zu induzieren und aufrechtzuerhalten.
Das Pharmakologische Institut begrüßt Fatemeh Shirafkan!
Fatemeh Shirafkan hat im Oktober als naturwissenschaftliche Doktorandin in der AG Rattay angefangen. Fatemeh Shirafkan hat ihren Bachelor- und Masterabschluss im Iran in Zell-und Molekularbiologie abgeschlossen. Im Anschluss hat sie in einem biomedizinischen Forschungslabor weitere Praxiserfahrung gesammelt. Fatemeh interessiert sich im Besonderen für biomedizinische und molekularbiologische Fragstellungen in der Immunologie und Krebsforschung.
November 2021
Pathomorphologische Sequenz der diabetischen Nephropathie
Eine Schädigung der Niere ist eine häufige Komplikation einer Diabetes-Erkrankung („Diabetische Nephropathie“). Eine Arbeitsgruppe um Hermann-Josef Gröne und Wilhelm Kriz hat nun die wesentlichen morphologischen Merkmale der diabetischen Nephropathie beim Menschen definiert, indem sie einen großen Datensatz einer Biopsiebank von fast 1000 Biopsien untersucht hat. Mit dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Expansion der mesangialen Matrix, die zu nodulärer Sklerose fortschreiten kann, auf eine Akkumulation der glomerulären Basalmembran zurückzuführen ist, die von Podozyten und Endothelzellen produziert wird. Die Angiogenese am Gefäßpol und an der Zirkumferenz der Bowman-Kapsel sowie in der segmentalen glomerulären Vernarbung ist dabei eine treibende Kraft für das Fortschreiten der diabetischen Glomerulosklerose. Tubuläre Atrophie tritt nur in jenen Nephronen auf, die Sklerose aufweisen, und ist kein inhärentes Merkmal der Tubuli selbst.
Pathomorphological sequence of nephron loss in diabetic nephropathy (2021) Löwen J, Gröne EF, Groß-Weißmann ML, Bestvater F, Gröne HJ, Kriz W. Am J Physiol Renal Physiol. 2021 Nov 1;321(5):F600-F616. doi: 10.1152/ajprenal.00669.2020. Epub 2021 Sep 20. PMID: 34541901.
Chen Jiang mit dem Von Behring-Röntgen-Nachwuchspreis 2021 geehrt
Aufgrund seiner herausragenden wissenschaftlichen Leistungen zur Biologie epidermaler Stammzellen erhielt Chen Jiang am 6. Oktober 2021 den Nachwuchspreis der Von Behring-Röntgen-Stiftung.
Glykosphingolipide bei der epithelialen Differenzierung
Eine Arbeitsgruppe um Hermann-Josef Gröne hat gezeigt, dass Glykosphingolipide, die zusammen mit Cholesterin die relevanten Lipide in Lipidmikrodomänen der Plasmamembran sind, für die Differenzierung und die resorptiven Funktionen von Enterozyten notwendig sind. Ein Mangel an Glykosphingolipiden in Darm-Enterozyten kann die Entwicklung von Darm-Adenomen und Darmkrebs signifikant verlangsamen, wahrscheinlich durch mehrere Mechanismen, unter denen die Hemmung der Zytokinese ein wichtiger Aspekt ist. In der Niere ähneln proximale tubuläre Epithelien Enterozyten, da sie ebenfalls einen Bürstensaum aufweisen und bei der Resorption und Sekretion von Metaboliten aktiv sind. Ein selektiver Mangel an Glykosphingolipiden im proximalen Tubulusepithel schützt vor der Aufnahme toxischer Metaboliten und vor akutem Nierenversagen durch körpereigene Proteine (Myoglobin) und Antibiotika (Aminoglykoside).
Blockade of Glycosphingolipid Synthesis Inhibits Cell Cycle and Spheroid Growth of Colon Cancer Cells In Vitro and Experimental Colon Cancer Incidence In Vivo (2021) Jennemann R, Volz M, Bestvater F, Schmidt C, Richter K, Kaden S, Müthing J, Gröne HJ, Sandhoff R. Int J Mol Sci. 2021 Sep 29;22(19):10539. doi: 10.3390/ijms221910539. PMID: 34638879; PMCID: PMC8508865.
Neuer Nature Review Immunology Artikel: The inflammatory pathogenesis of colorectal cancer
Entzündung hat starke Auswirkungen auf die Tumorentwicklung und beeinflusst alle Schritte der Tumorentstehung, von der Tumorinitiierung über die Tumorprogression bis hin zur Metastasierung. In unserem aktuellen Artikel geben wir eine Übersicht wie verschiedene Formen von Entzündung die Darmkrebsentwicklung beeinflussen und beschreiben die Mechanismen, durch die eine chronische Entzündung die Tumorentstehung initiieren kann, sowie Tumor-assoziierte und Therapie-induzierte Entzündung das die Darmkrebsentwicklung begünstigen kann. Wir spezifizieren weiter, wie Tumorzellen die Plastizität von Stromazellen in der Tumormikroumgebung beeinflussen und steuern und wie extrinsische Faktoren, wie Ernährung, Mikrobiota und Mykobiota, zur Darmentzündung und Darmkrebsentstehung. Wir schließen mit einem Ausblick, wie unser Verständnis des Zusammenspiels zwischen entzündlichen Immunantworten und Tumorgenese genutzt werden kann, um neue Präventions- und Behandlungsstrategien für Darmkrebs zu entwickeln.
Dr. Kristin Rattay als Professorin ans Pharmakologische Institut berufen
Das Pharmakologische Institut freut sich über eine neue Kollegin: Seit dem 1. April ist Dr. Kristin Rattay hier als Professorin tätig. Ihre Promotion hat Frau Professor Rattay am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) und an der Universität Heidelberg über transkriptionelle Mechanismen der Expression von Selbst-Peptiden im Thymus angefertigt. Als Postdoktorandin an der Harvard Medical School in Boston, USA, hat sie die Rolle venulärer Endothelzellen als Regulatoren der Zellrekrutierung im Thymus untersucht. In ihren Forschungsarbeiten am Pharmakologischen Institut in Marburg wird Frau Professor Rattay die zellulären und molekularen Mechanismen der Induktion von zentraler Immuntoleranz analysieren. Dabei wird sie insbesondere auf die Kommunikation zwischen T-Zellen, Thymusepithelzellen und Endothelzellen, die T-Zell-Migration durch das Stroma und die transkriptionelle Regulation der Selbst-Peptid Expression im Thymus fokussieren.
Das Pharmakologische Institut heisst Dr. Mark Schmitt als neuen Forschungsgruppenleiter willkommen: Dr. Mark Schmitt studierte Biologie am Karlsruher Institut für Technologie (KIT) in Karlsruhe. In seiner Dissertation im Labor von Prof. Dr. Véronique Orian-Rousseau am Institut für Toxikologie und Genetik am KIT arbeitete er zur Rolle des Stammzellmarkers CD44 als „feedback regulator“ für die Wnt-Signalübertragung und CD44v6 als Marker für metastasierende Krebszellen. Im Anschluss ging er als Postdoktorand in das Labor von Prof. Dr. Riccardo Fodde am Erasmus Medical Center in Rotterdam. Dort erforschte er die pro-tumorigenen Auswirkungen von Entzündung und Ernährung auf die Darmstammzellnische. Nach einer Postdoktoranden-Tätigkeit im Labor von Prof. Dr. Florian Greten am Georg-Speyer-Haus in Frankfurt, in der er den Beitrag zellulärer Plastizität zur Tumorprogression und Therapie-Resistenz von Darmkrebs untersuchte, ist er nun seit 1. März 2021 Forschungsgruppenleiter am Pharmakologischen Institut in Marburg. Der Schwerpunkt seiner Forschung liegt hier auf der Untersuchung zellulärer Plastizität während intestinaler Entzündung und deren Beitrag zur Entstehung von Entzündungs-assoziiertem Darmkrebs.
Am 23. Februar hat Chen Jiang, Doktorand am Pharmakologischen Institut, seine Dissertation mit dem Titel "The role of B-plexins for mechanochemical control of epidermal stem cell divisions in development and cancer" erfolgreich verteidigt, und mit der bestmöglichen Note "summa cum laude" zum Dr. rer. nat. promoviert.
Januar 2021
Mechanismus zur Kontrolle der Zellteilung in der Haut aufgeklärt
Die präzise zeitliche und örtliche Kontrolle der Zellteilung ist entscheidend für die Morphogenese epithelialer Gewebe. Epitheliale Zellteilungen führen zur Verdichtung des epithelialen Gewebes und lokalen Veränderungen in der Verteilung mechanischer Kräfte, die wiederum die Zellteilungsrate herabsetzen. Die molekularen Mechanismen, die dieser mechanischen Rückkopplung zugrunde liegen, sind bisher jedoch weitgehend unklar. Chen Jiang, Doktorand am Institut, konnte zusammen mit Kolleginnen und Kollegen aus Helsinki (Finnland), London (Großbritannien), Bethesda (USA), Göttingen, Köln und Bad Nauheim nun eine entscheidende Rolle von B-Plexinen, einer Familie von Transmembranrezeptoren, bei Reaktion von Haut-Stammzellen auf mechanische Kräfte während der Hautentwicklung identifizieren. Haut-Stammzellen, denen B-Plexine fehlen, können mechanische Kompression nicht wahrnehmen, was zu ungehemmter Zellteilung und überschießendem Gewebewachstum führt. Unsere Daten zeigen darüber hinaus, dass das B-Plexin-vermittelte mechanische Feedback auch pathophysiologisch relevant ist und das Wachstum des Basalzellkarzinoms, des häufigsten Hauttumors des Menschen, unterdrückt. Unsere Forschungsergebnisse decken eine zentrale Rolle von B-Plexinen bei der Detektion mechanischer Kräfte auf, um Zelldichte und Zellteilung aneinander zu koppeln.
Für weitere Informationen bitte hier klicken
Foto: Chen Jiang
Januar 2021
Die Tyrosinierung von Mikrotubuli kontrolliert die epitheliale Morphogenese
Mikrotubuli sind Teil des Zytoskeletts, und aus Polymeren von Tubulin aufgebaut. Tubulin unterliegt der sogenannten Tyrosinierung, einer post-translationalen Modifikation. Die Tyrosinierung wird durch ein Enzym, die Tubulin-Tyrosin-Ligase (TTL) katalysiert, das Tyrosin an den Carboxy-Terminus von detyrosiniertem alpha-Tubulin anheftet. Ein Forschungsteam der Universität Marburg unter Beteiligung von Florian Hub und Thomas Worzfeld hat nun entdeckt, dass das Gleichgewicht von tyrosiniertem und detyrosiniertem Tubulin eine wichtige Rolle bei der epithelialen Morphogenese spielt.
TRPC1 moduliert Kationen-Ströme in hippocampalen CA1-Neuronen
TRPC Kanal-Untereinheiten (TRPC1-7) bilden Kationenkanäle. Ob TRPC1 alleine einen Kanal bilden kann, ist unklar, aber TRPC1 kann mit anderen TRPCs heteromultimerisieren und deren funktionelle Eigenschaften verändern. In ihrer Doktorarbeit am Institut hat Frauke Kepura (jetzt Dormann) die Effekte einer genetischen Inaktivierung von TRPC1 auf Rezeptor-abhängige Kationenströme in hippocampalen CA1 Pyramidenneuronen untersucht. Kationenströme, die abhängig von metabotropen Glutamat-Rezeptoren sind, wurden in der Hinsicht moduliert, dass Einwärtsströme in TRPC1-/- Neuronen größer waren als in in TRPC1+/+ Neuronen. Diese Ergebnisse zeigen, dass TRPC1 einen inhibitorischen modulierenden Effekt auf Kationenströme hat (wahrscheinlich in heteromultimeren Komplexen mit TRPC4 und TRPC5, mit denen es in Neuronen ko-exprimiert wird und interagiert) und wahrscheinlich keine homomeren Kanäle bildet. Die Expression von TRPC1 reduziert die Tendenz dieser Neurone länger-anhaltende Plateau-Potentiale zu generieren.
Ganglioside modulieren die Insulinsekretion pankreatischer beta-Zellen
Der Typ 2-Diabetes ist eine überaus häufige Stoffwechselerkrankung, die durch einen erhöhten Blutglukosespiegel und einen relativen Mangel an Insulin gekennzeichnet ist. Die Arbeitsgruppe von Hermann-Josef Gröne hat die Sialinsäure-tragenden Glykosphingolipide GM3 und GD3 in den beta-Zellen der Pankreasinseln in hohen Konzentrationen gefunden. Diese Ganglioside konnten die Aufnahme von Glukose duch beta-Zellen positiv beeinflussen und damit die Insulinausschüttung erhöhen. Dieser Effekt war besonders ausgeprägt unter hoher Glukosebelastung und Hyperlipidämie, metabolische Veränderungen, die bei Typ 2-Diabetes mellitus mit gleichzeitig hohen Plasma-Insulin-Konzentrationen beobachtet werden.
Carsten Höß erhält den Young Investigator Award der Deutschen Gesellschaft für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie (DGPT)
Vom 2. bis 5. März fand die 86. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Experimentelle und Klinische Pharmakologie und Toxikologie (DGPT) in Leipzig statt. Carsten Höß, Doktorand am Institut, begeisterte Publikum und Jury mit seinem Vortrag zu von ihm neu entdeckten Mechanismen der Signaltransduktion von Plexinen und erhielt dafür den „Young Investigator Award“ der Gesellschaft.
Herzlichen Glückwunsch, Carsten!
Dezember 2019
Weihnachtsfeier 2019
Am 17. Dezember fand die Weihnachtsfeier des Biochemisch-Pharmakologischen Centrums statt. Alle Institute des Centrums, d.h. das Pharmakologisches Institut und das Institut für Physiologische Chemie des Fachbereichs Medizin und das Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmazie des Fachbereichs Pharmazie genossen einen wunderschönen entspannten Abend mit Essen, Getränken, guten Gesprächen, gemeinsamen Spielen und Tanz im Disko-Bereich!
Foto: Thomas Worzfeld
November 2019
Neues DFG-Graduiertenkolleg „Das inflammatorische Tumorsekretom: Vom grundlegenden Verständnis zu neuen Therapien“
Die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) fördert in den Jahren 2020 - 2024 ein neues Graduiertenkolleg im Bereich Tumorforschung in Marburg und Giessen mit einer Gesamtsumme von 3,9 Millionen Euro. Dieses Graduiertenkolleg wird sich auf die Rolle des inflammatorischen Tumorsekretoms als Treiber der Tumorprogression und Therapieresistenz fokussieren. Das Konsortium wird dabei von der interdisziplinären Zusammenarbeit von Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern aus der Grundlagenforschung und der Klinik profitieren, die das kompetitive Feld des Tumorsekretoms in verschiedenen Tumorentitäten, nämlich dem Ovarialkarzinom, dem Pankreaskarzinom und der akuten myeloischen Leukämie bearbeiten werden.
Das Pharmakologische Institut freut sich, mit dem Projekt “Influence of tumor-host secretome on ovarian cancer cell invasion and metastasis” Teil dieses Konsortiums zu sein.
von links nach rechts: Prof. Dr. Frank Czubayko (Pharmakologie); Prof. Carsten Culmsee (Pharmazie); Prof. Dr. Evelyn Korn (Vizepräsidentin für Lehre); Dr. Tina Stibane (Dr. Reinfried-Pohl Zentrum für medizinische Lehre (RPZ))
Das Seminar „Medizin trifft Pharmazie“ von Dr. Tina Stibane und Prof. Frank Czubayko vom Fachbereich Medizin sowie Prof. Carsten Culmsee vom Fachbereich Pharmazie und Dr. Andreas Klemmer vom UKGM verfolgt die Zielsetzung, die Zusammenarbeit von Ärztinnen und Ärzten mit Apothekerinnen und Apothekern zugunsten patientenorientierter Heilverfahren zu verbessern. Medizinstudierende erlernen Grundlagen der medikamentösen Versorgung der Patientinnen und Patienten und Pharmaziestudierende medizinische Grundlagen. Bis zur Einführung des Seminars im Wintersemester 2018/19 gab es keine gemeinsamen Lehrveranstaltungen. Die Sichtweise und Kompetenzen der jeweils anderen Berufsgruppe sind für das Wohl der Patientinnen und Patienten aber sehr wichtig, beispielsweise um Fehler in der Dosierung oder unerwünschte Wechselwirkungen zu vermeiden. Das Seminar beinhaltet eine exemplarische Visite am Patientenbett in der Klinik, bei der sowohl die medizinische Sicht und ihre Erkrankungen als auch die pharmazeutische Sicht auf die medikamentöse Therapie und Arzneimittelrisiken mit vielfältigen Neben- und Wechselwirkungen Raum finden. In einem Seminarformat erarbeiten Studierende beider Fachbereiche darüber hinaus in interprofessionellen Kleingruppen Diagnosen und die mögliche Therapie anhand von komplexen realistischen Fallbeispielen.
August 2019
Identifikation von dickkopf-3 als neuen prädiktiven Marker für das akute Nierenversagen
Das akute Nierenversagen ist die häufigste Komplikation nach kardiovaskulären chirurgischen Eingriffen. Es fehlt jedoch bislang an diagnostischen Markern, um präoperativ solche Patienten zu identifizieren, die ein hohes Risiko für einen postoperativen Verlust der Nierenfunktion aufweisen. Hermann-Josef Gröne konnte nun zu einer in „Lancet“ publizierten Studie beitragen, die zeigt, dass präoperatives dickkopf-3 im Urin der Patienten ein unabhängiger Prädiktor für ein postoperatives Nierenversagen ist. Dies könnte nun präventive Strategien für Risiko-Patienten erlauben.
Nach einer faszinierenden Führung durch das Marburger Landgrafenschloss genossen wir das wundervolle Wetter beim anschließenden Grillen.
Juni 2019
Glycosphingolipide als neue pharmakologische Zielstrukturen beim akuten Nierenversagen
Die neueste Publikation der Arbeitsgruppe von Prof. Hermann-Josef Gröne zeigt, dass Globotriaosylceramid (Gb3/CD77), ein Glycosphingolipid in tubulären Epithelzellen der Niere, eine mögliche neue pharmakologische Zielstruktur für die Behandlung des akuten Nierenversagens sein könnte.
Frank Czubayko und Thomas Worzfeld erhalten den Hessischen Hochschulpreis für Exzellenz in der Lehre
Foto: Nadja Düvelmeyer
von links nach rechts - Nora Jochens, Chirurgische Klinik; Dr. Andreas Jerrentrup, Zentrum für Notfallmedizin; Dr. Martin Sassen, Zentrum für Notfallmedizin; Prof. Frank Czubayko, Pharmakologisches Institut; Angela Dorn, Ministerin für Wissenschaft und Kunst des Landes Hessen; Prof. Thomas Worzfeld, Pharmakologisches Institut; Prof. Katharina
Krause, Präsidentin der Universität Marburg; Prof. Stefan Bösner, Abteilung für Allgemeinmedizin; Prof. Hinnerk Wulf; Klinik für Anästhesie; Dr. Egbert Opitz, Leiter des Marburger Kurses Patientensicherheit
von links nach rechts - Nora Jochens, Chirurgische Klinik; Dr. Andreas Jerrentrup, Zentrum für Notfallmedizin; Dr. Martin Sassen, Zentrum für Notfallmedizin; Prof. Frank Czubayko, Pharmakologisches Institut; Angela Dorn, Ministerin für Wissenschaft und Kunst des Landes Hessen; Prof. Thomas Worzfeld, Pharmakologisches Institut; Prof. Katharina Krause, Präsidentin der Universität Marburg; Prof. Stefan Bösner, Abteilung für Allgemeinmedizin; Prof. Hinnerk Wulf; Klinik für Anästhesie; Dr. Egbert Opitz, Leiter des Marburger Kurses Patientensicherheit
Der Hessische Hochschulpreis für Exzellenz in der Lehre 2019 geht an das Lehrprojekt „Klug entscheiden – Sicher behandeln“ der Philipps-Universität Marburg. Als Teil eines 22-köpfigen Teams wurden Frank Czubayko und Thomas Worzfeld am 16.05.2019 von der Hessischen Wissenschaftsministerin Angela Dorn mit dem 1. Projektpreis ausgezeichnet.
Am 16. und 17. Mai fand unser gemeinsamer Retreat des Biochemisch-Pharmakologischen Centrums und des DFG-Graduiertenkollegs 2213 auf dem idyllischen Schloss Rauischholzhausen statt. 11 wissenschaftliche Arbeitsgruppen der Fachbereiche Medizin, Pharmazie und Biologie verbrachten zwei faszinierende Tage mit großartigen Vorträgen und intensiven wissenschaftlichen Diskussionen. Ein spannendes interdisziplinäres Treffen, das durch die großzügige Förderung über das UMR 2027-Programm der Universität Marburg ermöglicht wurde!
Mai 2019
Verteidigung Laura Soto Hinojosa
Foto: Sylvia Krippner
Am 14. Mai 2019 hat Laura Soto Hinojosa ihre Doktorarbeit mit dem Titel „MRTF/SRF-dependent transcriptional regulation for bleb-associated cell invasion and entosis” erfolgreich verteidigt.
Herzliche Glückwünsche, Laura, und alles Gute für Deine zukünftige wissenschaftliche Arbeit als Postdoc am Centre for Genomic Regulation (CRG) in Barcelona!
Februar 2019
Tumor-assoziierte Makrophagen spielen eine wichtige Rolle bei der Synthese von Lysophosphatidsäure (LPA) in der Tumormikroumgebung des Ovarialkarzinoms
Ein Forschungsteam der Universität Marburg und des Max-Planck-Instituts für Herz- und Lungenforschung unter Beteiligung von Dominique Brandt, Robert Grosse und Thomas Worzfeld hat entdeckt, dass die Konzentrationen von Lysophosphatidsäuren (LPA) im Aszites von Ovarialkarzinompatientinnen stark erhöht sind. Dies korreliert mit dem Überleben der Patientinnen. Weitere Analysen zeigten, dass Tumor-assoziierten Makrophagen eine wichtige Rolle bei der Synthese von Lysophosphatidsäure (LPA) zukommt.
