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AG Kolahian

Der Schwerpunkt der Forschung in unserem Labor liegt auf der Untersuchung der sich abzeichnenden therapeutischen Rolle von regulatorischen Immunzellen, insbesondere von myeloiden Suppressorzellen (MDSCs), bei Lungenerkrankungen wie Asthma, Asthmatoleranz/-verschlechterung und Lungenfibrose.

Hintergrundinformationen: Myeloid derived suppressor cells (MDSCs)

Suppressive myeloische Zellen wurden erstmals vor mehr als drei Jahrzehnten bei Krebspatienten entdeckt. Später wurden diese Zellen einheitlich als myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) bezeichnet. MDSCs sind nicht als eine einzelne Untergruppe von Zellen definiert, sondern stellen vielmehr eine Gruppe phänotypisch heterogener myeloischer Zellen dar, die eine gemeinsame biologische Aktivität haben, nämlich die Unterdrückung von T-Zellen. Trotz zahlreicher Studien über MDSCs bei Mäusen und Menschen sind der genaue hämatopoetische Ursprung und die Abstammungszuordnung nach wie vor umstritten. Weit verbreitet ist die Vorstellung, dass MDSCs aus unreifen myeloiden Zellen (IMCs) stammen und in granulozytische/neutrophile MDSCs (G-MDSCs) und monozytische MDSCs (M-MDSCs) unterteilt werden können. Aktuelle MDSC-Konzepte legen nahe, dass die Differenzierung von IMCs in reife Granulozyten, Makrophagen oder dendritische Zellen (DCs) im Knochenmark bei Krebserkrankungen, chronischen Entzündungen, Infektionen und vielen anderen Krankheiten in Richtung MDSCs verschoben wird.

Projekt 1: Die sich abzeichnende Rolle von myeloiden Suppressorzellen bei der Exazerbation von Asthma

Kürzlich hat unsere Arbeitsgruppe gezeigt, dass adoptiv übertragene MDSCs in die Lungen von asthmatischen Mäusen rekrutiert wurden und die Lungenentzündung reduzierten. Es gibt jedoch nur begrenztes Wissen über die Rolle von MDSCs bei Lungenerkrankungen (Abb. 1), und insbesondere die Rolle von MDSCs bei einer Asthma-Exazerbation, einer Mischinfektion und einem übertriebenen entzündlichen Zustand, ist nach wie vor kaum bekannt. Das Influenza-A-Virus (IAV) ist ein wichtiger menschlicher Krankheitserreger, der jedes Jahr Millionen von Menschen auf der ganzen Welt infiziert und insbesondere bei Patienten mit Lungenerkrankungen wie Asthma eine erhebliche Morbidität und Mortalität verursacht – dies stellt eine enorme therapeutische Herausforderung dar. In Anbetracht der starken T-Zell-supprimierenden Funktion von MDSCs untersucht die AG das entzündungshemmende Potenzial von MDSCs in einem Hausstaubmilbenmodell (HDM) der IAV-induzierten Asthmaexazerbation bei Mäusen.

S. Kolahian

Abb. 1. Die Rolle myeloider Suppressorzellen bei Lungenerkrankungen.

Ausgewählte Publikationen:

  • Kolahian S, et al. European Respiratory Journal 2016
  • Nowroozilarki N, et al., Kolahian S. Immunology letters 2018

Projekt 2: Charakterisierung der Entstehung von myeloid-abgeleiteten Untergruppen von Suppressorzellen bei Lungenfibrose

Das Immunsystem hat eine Vielzahl von Mechanismen entwickelt, um Toleranz sowohl zentral als auch peripher zu erreichen und aufrechtzuerhalten. Wenn die Immuntoleranz gegenüber einem harmlosen Antigen oder die überschießende Reaktion auf einen Krankheitserreger nicht aufrechterhalten werden kann, kommt es zur Entwicklung von entzündlichen Erkrankungen oder schweren fibrotischen Erkrankungen wie IPF (Abb. 2). Regulatorische Immunzellen wie MDSCs, regulatorische T-Zellen (Tregs), regulatorische B-Zellen (Bregs) und tolerogene dendritische Zellen (tDCs) spielen eine unverzichtbare Rolle bei der Aufrechterhaltung der immunologischen Hämostase. Die Rolle und Charakterisierung von MDSCs bei IPF ist noch nicht geklärt. Das Team stellt die Hypothese auf, dass die starke immunsuppressive und entzündungshemmende Aktivität von MDSCs den Übergang von Entzündung zu Lungenfibrose hemmen könnte.

S. Kolahian

Abb. 2. Wirkung regulatorischer Immunzellen auf die Fibrogenese.

Ausgewählte Publikationen:

  • Kolahian S, et al. American Journal of Respiratory cell and Molecular Biology 2016
  • van Geffen C, et al, Kolahian S. Frontiers in Immunology 2021.

Projekt 3: Immunpharmakologische Ziele zur Generierung, Aktivierung und Rekrutierung von MDSCs bei Lungenerkrankungen

Die AG hat gezeigt, dass der adoptive Transfer von MDSCs Lungenentzündungen in murinen Asthmamodellen über Cyclooxygenase-2- und Arginase-1-Signalwege dämpft. Dieser Mechanismus wurde weiter analysiert, indem die Rolle und therapeutische Relevanz des nachgeschalteten Mediators Prostaglandin E2-Rezeptor 4 (EP4) in einem murinen Asthmamodell untersucht wurde.

Das Forschungsteam zeigte, dass EP4-Agonismus allein oder Arg1-Verabreichung Lungenentzündungsreaktionen und histopathologische Veränderungen bei asthmatischen Mäusen verbesserte. Die Ergebnisse lieferten Hinweise darauf, dass MDSCs die Entzündung der Atemwege bei murinem Asthma durch einen Mechanismus dämpfen, an dem EP4 beteiligt ist (Abb. 3). Das Team wird die Rolle und die nachgeschalteten Pfade des EP4-Rezeptors auf immunsuppressive MDSCs bei Asthma weiter charakterisieren und das Nutzen-Risiko-Verhältnis von EP4-Rezeptor-Agonisten als neue Generation von bronchienerweiternden/entzündungshemmenden Medikamenten in der Asthmatherapie aufklären. Die anderen pharmakologischen Ziele für die Erzeugung, Aktivierung und Rekrutierung von MDSCs werden ebenfalls untersucht.

S. Kolahian

Abb. 3. Wirkung des EP4-Agonismus auf die Erzeugung, Aktivierung und Rekrutierung von MDSCs

Ausgewählte Publikationen:

  • van Geffen C, et al, Kolahian S. Frontiers in Immunology 2021
  • Deißler A, Kolahian S*, Quante M*. Immunology letters 2021 (*contributed equally)

Projekt 4: Interaktion von myeloiden Suppressorzellen und dendritischen Zellen (DCs) und Einfluss auf die T-Zell-Antwort

In Anlehnung an frühere Erkenntnisse zur entzündungshemmenden Rolle von MDSCs in Asthmamodellen und zur signifikanten Verringerung von Atemwegsentzündungen und -umbauten stellt die AG die Hypothese auf, dass die starke immunsuppressive Aktivität von MDSC die T-Zellantwort durch Interaktion mit DCs beeinflussen kann. Zu diesem Zweck warden die Interaktion von MDSCs und DCs und ihren Einfluss auf die T-Zell-Antwort und verschiedene Ebenen der MHC-Molekülexpression und Antigenpräsentation untersucht. Dieses Projekt ist eine Zusammenarbeit mit dem DC-Labor in Marburg unter der Leitung von Dr. Johannes Mayer.

S. Kolahian

Abb. 4. Die Wechselwirkung von MDSCs und DCs und der Einfluss auf die T-Zellantwort

Projekt 5:  Der aufkommende Charakter myeloider Suppressorzellen, die aus IL-6-, IL-10- und IL-17-Knockout-Mäusen isoliert wurden

Ziel dieses Projektes ist es, die Mechanismen der MDSC-Erzeugung und der unterdrückenden Aktivität unter Verwendung verschiedener Knockout-Mäuse weiter aufzuklären. Es wird versucht, murine Knochenmark-, Milz-, Lungen- und Blutzellkulturen von IL-6-, IL-10- und IL-17-Knockout-Mäusen zu etablieren, um den Einfluss dieser spezifischen Knockouts auf das Generierungsverfahren und die unterdrückte Aktivität sowie genomischer/metabolomischer Charakter von sowohl PMN- als auch M-MDSC zu bewerten.

Ausgewählte Publikationen:

  • Kolahian S, et al. European Respiratory Journal 2016
  • van Geffen C, et al, Kolahian S. Frontiers in Immunology 2021

Projekt 6:  Beitrag von MDSC-Subsets zum Schutz vor bakteriell induziertem Asthma und/oder Exazerbation von Asthma

Die natürliche mikrobielle Exposition in der frühen Kindheit hat sich als wichtige Umweltbedingung erwiesen, die Asthma in einem späteren Stadium schützt bzw. verschlimmert. Das Team stellt die Hypothese auf, dass ein Teil der starken allergieprotektiven/schädlichen Wirkung der mikrobiellen Exposition durch MDSCs angetrieben wird und dass die zwei verschiedenen Untergruppen von MDSCs, PMN- und M-MDSCs, unterschiedliche unterdrückende Aktivität in pränatalen und postnatalen Stadien der Asthmatoleranz/-verschlechterung zeigen. Zudem stellt das Team die Hypothese auf, dass sich die Signale, die die Bildung und Aktivierung von MDSCs bei der pränatalen und postnatalen Asthmatoleranz bzw. -verschlimmerung durch mikrobielle Exposition steuern, voneinander unterscheiden und dass insbesondere der Charakter der MDSCs in pränatalen und postnatalen Stadien unterschiedlich sein kann, was zu verschiedenen Formen der Immunmodulation führt.

Kontakt: PD Dr. Saeed Kolahian, Email: ; Tel. +49 6421 / 28-66048

Mitglieder der Arbeitsgruppe Kolahian:

  • PD Dr. Saeed Kolahian, Studienleiter
  • Chiel van Geffen, PhD student
  • Friederike Wulf, MD student
  • Fabian Bleise, MD student
  • Nora Vedder, MD student
  • Philipp Gercke, MD student
  • Nikoleta Lautenschlager, MD student
  • Jakob Schieb, MD student
  • Neda Yaghoubi, Gast-Doktorandin
  • Tim Lange, MD student
  • Tobias Brunn, MD student
  • Charlotte Vetter, MD student
  • Julia Kutsch, TA
  • Katharina Parzefall, TA