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Forschung

In unserer Arbeitsgruppe beschäftigen wir uns mit der Entwicklung von selektiven PPARβ/δ-Inhibitoren auf Basis neuer Grundstrukturen sowie mit dem strukturbasierten Design und der Synthese von Inhibitoren von Serin- und Aspartylproteasen.


Structure-based design and synthesis

Im Vordergrund unserer Arbeiten steht die zielgerichtete Synthese kleiner, auf das jeweilige Target zugeschnittener Substanzbibliotheken, die, abhängig von der gewünschten Zielstruktur, das breite Repertoire effektiver Reaktionen der klassischen wie auch modernen organischen Synthesechemie verwendet. In Kooperation mit anderen Forschergruppen werden die jeweiligen Leitstrukturen durch sich wiederholende Zyklen aus target-orientierter Synthese, biologischer Testung, Molecular Modelling und Strukturbestimmung dann gezielt optimiert.

Schwerpunkt Peroxisom Proliferator aktivierte Rezeptoren (PPARs)

Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren (PPARs) gehören zur Familie der Kernrezeptoren und sind ein vielversprechendes Target in der Wirkstoffforschung. Erkrankungen wie Typ 2-Diabetes Mellitus, Hyperlipidämie oder das metabolische Syndrom gehören zu den Indikationsgebieten, aber auch inflammatorische Erkrankungen wie Rheumatoide Arthritis.

PPAR

Unsere Forschung beschäftigt sich mit der Entwicklung von selektiven PPARβ/δ-Inhibitoren auf Basis neuer Grundstrukturen. In Kooperation mit anderen Arbeitsgruppen werden diese Liganden hinsichtlich ihrer Affinität und Corepressorrekrutierung untersucht und basierend auf diesen Ergebnissen gezielt weiterentwickelt, wobei das Hauptziel auf der Optimierung der pharmakokinetischen Eigenschaften dieser Liganden liegt, um eine Anwendung in komplexen Modellsystemen, wie z. B. Nagern, zu ermöglichen.

Schwerpunkt Aspartylproteasen

Die Proteinfamilie der Aspartylproteasen spielt bei vielen physiologischen, vor allem aber in pathophysiologischen Prozessen, eine entscheidende Rolle und gilt daher als viel versprechendes Target für die Wirkstoffentwicklung zur Therapie bedeutender Erkrankungen wie z.B. Bluthochdruck, Alzheimer, Krebs, sowie viraler und parasitärer Infektionen.

Forschung

In Zusammenarbeit mit anderen Arbeitsgruppen werden die dargestellten Verbindungen auf ihre biologische Aktivität getestet sowie einzelne Vertreter mit ausgewählten Aspartylproteasen kristallisiert und röntgenkristallographisch untersucht. Aus den daraus gewonnenen Erkenntnissen erfolgt in einem weiteren Synthesezyklus die gezielte Optimierung des Substitutionsmusters unserer Inhibitorleitstruktur. Auf Grund des mittlerweile gewonnenen, breiten Erfahrungsschatzes mit Aspartylproteasen lässt sich der Gedanke, Bauprinzipien privilegierter Inhibitorstrukturen untereinander zu übertragen, auf diese Enzymfamilie sehr gut anwenden. Die breite Variationsmöglichkeit des Substitutionsmusters unserer Grundstrukturen eröffnet die Möglichkeit, nicht nur sehr schnell, sondern auch mit hoher Selektivität und Affinität einzelne Vertreter dieser Targetfamilie zu adressieren.

Schwerpunkt Dengue-Virus-Protease

Ein neuer Schwerpunkt unserer Arbeitsgruppe ist die Entwicklung von Inhibitoren der Dengue-Virus-Protease. Mit geschätzten 50-100 Millionen Neuinfektionen pro Jahr gewinnt diese Erkrankung zunehmend an Bedeutung. Über ein Drittel der Weltbevölkerung lebt in Risikogebieten, hauptsächlich in den tropischen und subtropischen Regionen, es wird aber auch vermehrt vom Auftreten dieser Erkrankung in Europa und Nordamerika berichtet.

Ziel unserer Gruppe ist es, die relevante Serinprotease, welche essentiell für eine Vermehrung des Virus ist, nicht-kovalent zu inhibieren. Die synthetisierten Inhibitoren werden in unserer Gruppe enzymkinetisch und röntgenkristallographisch untersucht. Ein Hauptziel ist das Aufklären des Bindungsmodus unserer Leitstrukturen, um in einem struktur-basierten Ansatz diese dann gezielt weiter optimieren zu können.


Für weitere Informationen:

Prof. Dr. Wibke Diederich
Institut für Pharmazeutische Chemie und
Zentrum für Tumor- und Immunbiologie (ZTI)
Philipps-Universität Marburg
Hans-Meerwein-Straße 3
35043 Marburg
Germany

tel.: +49-6421-28-25810
fax: +49-6421-28-28994
email*:wibke.diederich@staff

 

*Um eine richtige E-Mail-Adresse zu erhalten, fügen Sie bitte ".uni-marburg.de" an.

Zuletzt aktualisiert: 08.10.2014 · Frank Balzer

 
 
 
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AK Diederich, Hans-Meerwein-Straße 3, 35043 Marburg
Tel. +49 6421 28-25810, Fax +49 6421 28-26254, E-Mail: wibke.diederich@staff.uni-marburg.de

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