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  • Bild 1: M. Rust, B. 2: M. Wolf, B. 3: F. Schneider, B. 4: A. Heinze, B. 5: S. Meyer

Projekte

Im Zentrum unserer Forschung stehen die Mechanismen, welche die Dynamik des Aktin-Zytoskeletts in Säugerzellen regulieren, sowie die Bedeutung Aktin-bindender Proteine (ABP) für die Entwicklung und Physiologie des Säugerorganismus. Wesentliche Schwerpunkte bilden dabei Aktin-abhängige Prozesse mit Bedeutung für die Entwicklung und Funktion des Säugerhirns, aber auch für die Entwicklung der Skelettmuskulatur und die Funktion von Mitochondrien.

Hierzu bedienen wir uns der Maus als Modellsystem, welches uns die gezielte systemische und Zelltyp-spezifische Inaktivierung von ABP im lebenden Säugerorganismus erlaubt. Unsere multidisziplinäre Charakterisierung dieser Mausmutanten umfasst genetische, zellbiologische, biochemische, physiologische und histologische Untersuchungsmethoden sowie Verhaltensanalysen, um die Funktion der ABP von der molekularen bis hin zur zellulären und systemischen Ebene zu klären.

Es ist allgemein akzeptiert, dass Aktin-Dynamik essentiell für Prozesse wie Neurogenese, neuronale Migration und Differenzierung, Synaptogenese oder synaptische Transmission ist. Allerdings wissen wir wenig über die Mechanismen, welche die Dynamik des Aktin-Zytoskeletts vermitteln. Unsere Arbeit konzentriert sich derzeit auf drei Proteinfamilien, denen eine wichtige Bedeutung für Aktin-Dynamik zugesprochen wird. Mitglieder der Profilin-Familie stimulieren die Ausbildung und Verlängerung von Aktin-Filamenten, wohingegen Mitglieder der ADF/Cofilin-Familie diese Filamente durchtrennen und abbauen. Putative Interaktionspartner von Profilin und ADF/Cofilin sind Mitglieder der CAP-Familie, deren Funktion bei der Aktin-Dynamik und im Säugerorganismus weitestgehend unbekannt sind. Derzeit werden in unserer Arbeitsgruppe nachfolgende Forschungsprojekte bearbeitet:


Struktur und Funktion erregender Synapsen

Wir konnten zeigen, dass Mitglieder der ADF/Cofilin-Familie essentiell für die Struktur und Funktion erregender Synapsen sind (Rust, Cell Mol Life Sci 2015; Rust e-Neuroforum 2016). So bedingt der Funktionsverlust von Cofilin1 eine Größenzunahme der postsynaptischen Strukturen erregender Synapsen, den sogenannten dendritischen Dornen (Rust, EMBO J 2010). Wir konnten zeigen, dass Cofilin1-abhängige Aktin-Dynamik essentiell für die strukturelle und funktionelle Plastizität der dendritischen Dornen ist (Rust, EMBO J 2010), welche eine wichtige Grundlage für Hirnleistungen wie Lernen und Gedächtnis darstellt. Als Folge der gestörten synaptischen Plastizität zeigen Cofilin1-Mutanten Lerndefizite (Rust, EMBO J 2010; Goodson, PLoS Genetics 2012; Sungur, Front Behav Neurosci 2018).

Neben Cofilin1 wird mit ADF ein zweites Mitglied der ADF/Cofilin-Familie im ausgereiften Säugerhirn exprimiert. Wir haben ADF in erregenden Synapsen nachgewiesen und zeigen, dass der Funktionsverlust von ADF keine synaptischen Defekte oder Lerndefizite verursacht (Görlich, PLoS One 2011). Weiterführende Arbeiten ergaben, dass der ADF-Funktionsverlust durch Cofilin1 kompensiert werden kann und dass ADF und Cofilin1 gleichermaßen wichtig für präsynaptische Prozesse erregender Synapsen sind (Wolf, Cereb Cortex 2015). Im Gegensatz zu den Einzelmutanten zeigen Doppelmutanten, bei denen sowohl Cofilin1 als auch ADF ausgeschaltet wurden, Defekte in der Neurotransmitterausschüttung und eine Dysregulation der dopaminergen Transmission, welche ADHS-ähnliche Verhaltensauffälligkeiten zur Folge hat (Zimmermann, Biol Psychiatry 2015).

Unser derzeitiges Forschungsinteresse gilt der Identifizierung von Mechanismen, welche die Funktion von ADF/Cofilin in der Synapse regulieren, sowie der Abklärung einer Beteiligung von ADF/Cofilin an humanen Neuropathien, welche mit Defekten in erregenden Synapsen assoziiert sind.    

 

Profilin1-abhängige Prozesse während der Säugerhirnentwicklung

Unsere Analyse Hirn-spezifischer Mutanten ergab, dass das ABP Profilin1 nicht wichtig für die Funktion erregender Synapsen ist (Görlich, PLoS One 2012), jedoch die Adhäsion von migrierenden Körnerzellen und Gliazellen während der Kleinhirnentwicklung vermittelt (Kullmann, EMBO Rep 2012; Kullmann, Cell Adhes Migr 2015). Als Folge einer gestörten radialen Migration konnten wir ektopische Körnerzellen in der Molekularschicht des Kleinhirns nachweisen, welche mit motorischen Defekten assoziiert waren (Kullmann, Neuroscience 2012). Da die radiale Migration von Nervenzellen auch für die Entwicklung der Großhirnrinde eine wichtige Rolle spielt, klären wir derzeit die Funktion von Profilin1 in der Großhirnrinde. Diese Studie umfasst Mutanten für weitere ABP, welche möglicherweise im Zusammenspiel mit Profilin1 die Hirnentwicklung regulieren.

 

Bedeutung des Aktin-Regulators CAP2 für die Entwicklung der Skelettmuskulatur

Das ABP CAP2 ist während der Entwicklung breit im Säugerhirn exprimiert. Unsere Analyse einer systemischen Mausmutante ergab jedoch, dass CAP2 nicht wichtig für die Entwicklung des Säugerhirns ist. Wir konnten stattdessen zeigen, dass CAP2 den Austausch von α-Aktin-Isoformen während der postnatalen Entwicklung der Skelettmuskulatur reguliert (Kepser, Proc Natl Acad Sci USA 2019). Möglicherweise kooperiert CAP2 hier mit Cofilin2, welches ebenfalls wichtig für die Aktin-Zytoskelett-Differenzierung in Muskelzellen ist. Als Folge eines CAP2-Funktionsverlusts entwickeln die Mutanten Defizite in motorischen Funktionen und eine durch Ringbinden charakterisierte Muskelpathologie, wie sie auch für humane Erkrankungen beschrieben wurde (Kepser, Proc Natl Acad Sci USA 2019). Derzeit klären wir weitere, CAP2-abhängige Prozesse, welche für die Entwicklung der Skelettmuskulatur im Säuger bedeutsam sind.    

 

Aktin-abhängige Regulation der Dynamik und Funktion von Mitochondrien

Neuere Studien haben eine direkte Interaktion des Aktin-Zytoskeletts mit Mitochondrien in Säugerzellen aufgezeigt (Hoffmann, Biol Chem 2019). Aufgrund dieser Studien vermuten wir eine wichtige Bedeutung von Aktin-Dynamik-regulierenden Proteinen für die Morphologie, Dynamik und Funktion von Mitochondrien in Säugerzellen. Tatsächlich konnten wir für Cofilin1 zeigen, dass es Aktin-abhängig die Morphologie und Dynamik von Mitochondrien in Fibroblasten kontrolliert (Rehklau, Cell Death Differ 2012; Rehklau, Cell Death Dis 2017). In weiterführenden Studien klären wir die Bedeutung von Cofilin1 und anderer ABP für mitochondriale Prozesse in unterschiedlichen Säugerzellen.  

 

Aktuelle Kooperationspartner

·         Prof. Dr. Martin Korte, Dr. Kristin Michaelsen-Preusse, TU Braunschweig

·         Dr. Silvia Cappello, MPI für Psychiatrie, München

·         Dr. Elena Marcello, Universität Mailand  

·         Prof. Dr. Carsten Culmsee, FB Pharmazie, Philipps-Universität Marburg

·         Prof. Dr. Walter Witke, Universität Bonn

·         Prof. Dr. Axel Pagenstecher, FB Medizin, Philipps-Universität Marburg

·         Dr. Tomasz Prószyński, Nencki Institut Warschau


Derzeitige Fördermittel

·         Fondazione Cariplo: ‘Deciphering the role of ADAM10 and CAP2 in Age-related Accumulation of deficits (ACAciA)’

·         DFG Sachbeihilfe: ‘Bedeutung von Profilin1 für die Entwicklung und Gyrierung der Großhirnrinde’

·         Forschungscampus Mittelhessen: Flexi Fund zu Regulationsmechanismen der Mitochondrien-Struktur und -Funktion in Säugerzellen.

·         DFG GRK 2213: ‘Membrane plasticity in tissue development and remodeling’