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Forschungsschwerpunkte

Forschung

Die Abteilung Neuropathologie ist eine forschungsaktive Einheit. Ein Publikationsverzeichnis mit links zu den Publikationen ist im Anhang aufgeführt.

Interessierten jungen Kollegen bietet das Institut ausgezeichnete Möglichkeiten zum wissenschaftlichen Arbeiten im Bereich der Neurowissenschaften an (email an Prof. Dr. A. Pagenstecher). Die Schwerpunkte der Drittmittel-geförderten Projekte sind im Folgenden aufgeführt.



Neuroimmunologie
Neuroimmunologisch verursachte Erkrankungen (Multiple Sklerose (MS), virale und bakterielle Infektionen etc) sind häufig und können für die Patienten verheerende Krankheitsverläufe haben. Die Ätiologie insbesondere der ‘autoimmun’ genannten Erkrankungen und die ganauen Pathomechanismen sind nach wie vor nicht vollständig verstanden.
In den vergangenen zehn Jahren haben wir uns intensiv mit einer Reihe von neuroimmunologischen Phänomenen beschäftigt. Ausgehend von der Beobachtung, daß im Rahmen der Endotoxinämie, einem Tiermodell für die Sepsis, Interleukin 12 (IL-12) im zentralen Nervensystem (ZNS) in Astrozyten exprimiert wird, interessierten wir uns für die Wirkungen dieses für die zelluläre Immunreaktion sehr wichtigen Faktors im Gehirn.
Für die weitere Untersuchung etablierten wir ein transgenes Mausmodell, in dem IL-12 unter transkriptionaler Kontrolle des GFAP-Promotors spezifisch in Astrozyten exprimiert wird. An diesen Tieren konnten wir zeigen, daß eine Expression von IL-12 einen Th-1-artigen Immunstatus im ZNS hervorruft.
In einem Modell für MS, der experimentellen allergischen Enzephalomyelitis (EAE), konnten wir zeigen, daß in Tieren dieser transgenen Linie eine schnellere Erkrankung ausgelöst werden konnte, also die auch im Menschen im Verlauf der MS nachweisbare IL-12 Expression aggravierende Wirkung auf den Krankheitsverlauf haben kann.
Da IL-12 insbesondere bei der Antigenpräsentation eine herausragende Rolle spielt, untersuchten wir im folgenden die Auswirkungen einer zerebralen IL-12 Expression im Rahmen von Viruserkrankungen mit der Frage, ob in transgenen Tieren eine ansonsten klinisch nahezu inapparente zerebrale Infektion mit dem Borna disease virus (BDV) eine spezifische Immunität hervorrufen kann.
Es zeigte sich, daß die zerebrale IL-12 Expression durch Induktion von Interferon gamma antivirale Effekte hat, allerdings um den Preis einer schweren Organschädigung durch die Inflammation im ZNS. Weitere Experimente (Publikation in Vorbereitung) demonstrierten, daß die zerebrale Expression von IL-12 die Abstoßung von Gliomen induzieren kann.
Wichtige Effektormoleküle im Rahmen entzündlicher Prozesse sind Matrix Metalloproteasen (MMPs). Zu diesen gehören u.a. Gelatinasen, Kollagenasen und Elastasen. Die Expression und Wirkungen dieser Faktoren untersuchten wir in transgenen Mausmodellen, im Rahmen der EAE und im Verlauf der Endotoxinämie, dem bereits erwähnten Sepsismodell. Diese Arbeiten demonstrierten die Rolle der MMPs in inflammatorischen Prozessen im ZNS und waren Ausgangspunkt für weiterführende Kooperationen und Untersuchungen anderer Gruppen.


Neuroonkologie
Ein weiterer Schwerpunkt der Arbeit sind Metalloproteasen und deren Effekte in Hirntumoren.
Hier untersuchten wir in einer ersten Arbeit die Expression und Aktivität von Matrix Metalloproteasen (MMPs) in humanen Hirntumoren.
Im Rahmen eines laufenden Projektes werden die membrangebundenen MT-MMPs in Hirntumoren untersucht. Für MT1-MMP wurde von einer anderen Arbeitsgruppe ein promigratorischer Effekt nachgewiesen. Wir haben nun mehrere stabil transfizierte Gliomzellinien etabliert, die die alle bekannten MT-MMPs überexprimieren. An diesen Zellinien wollen wir nun den Effekt auf die Infiltrationsfähigkeit der transfizierten Zellen im ZNS-Gewebe untersuchen.
Zusätzlich wendeten wir uns in einer Kooperation mit der Gruppe von Jörg Bartsch, Kings College, London, auch den ADAMs (A Disintegrin and Metalloprotease) zu, deren Expression in humanen Hirntumoren und deren Effekte auf die Migration von Gliomzellen wir erforschten.
Diese Arbeiten zeigen, daß in Hirntumoren, besonders den Astrozytomen, eine ausgeprägte Expression von Metalloproteasen nachweisbar ist und daß diese Faktoren tatsächlich die Migrations- und Infiltrationsfähigkeit der Tumorzellen erhöhen. In weiteren Experimenten wollen wir zukünftig ermitteln, inwiefern die Migrationsfähigkeit von Gliomzellen beeinflußt werden kann als ein möglicher Therapieansatz zur Behandlung der Astrozytome, die bislang eine infauste Prognose aufweisen.


Hirnentwicklung
In den vergangenen Jahren haben wir ein transgenes Tiermodell etabliert, in dem es zur Entwicklung von Hydrocephalus und inflammatorischen Veränderungen des ZNS kommt.
Wir untersuchen derzeit die Mechanismen für diese pathologischen Veränderungen. Im Rahmen von Kooperationen mit anderen Wissenschafltern analysierten wir darüber hinaus die Mechanismen von Hirnveränderungen in Mäusen, in denen bestimmte Gene gezielt deletiert wurden (KO Mäuse).

Zuletzt aktualisiert: 10.11.2010 · med004

 
 
 
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Abteilung für Neuropathologie, Baldingerstraße, D-35043 Marburg
Tel. +49 6421/58-62282, Fax +49 6421/58-62258, E-Mail: pagenste@med.uni-marburg.de

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