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Projekte

Zu den Interessengebieten gehören:

• Entwicklung und Validierung von hochaffinen Designerprotein-Antagonisten (Monobodies), die Protein-Protein-Interaktionen in Onkogenen angreifen.
• Weiterentwicklung von Monobodies zu intrazellulären proteinbasierten Krebstherapeutika gegen bisher nicht zielgerichtete Onkoproteine.
• Identifizierung und pharmakologischer Angriff auf allosterischer Regulationsmechanismen, die für die Signalweiterleitung von Tyrosinkinasen wichtig sind.
• Analyse onkogener Signalnetzwerke mittels funktioneller Proteomik.
• Struktur-Funktions-Analysen von Signalproteinen, die an der Onkogenese beteiligt sind und damit Einblick in den Wirkungsmechanismus von zielgerichteten Krebsmedikamenten geben.

Hauptprojekte:

Zielgerichtetes Targeting von häufigen Onkogenen mit intrazellulären Monobodies (ERC Consolidator Grant-Projekt ONCOINTRABODY)

Onkogene Signalnetzwerke weisen einen bemerkenswerten Grad an Plastizität auf. Trotz nur einer begrenzten Anzahl von Veränderungen der Onkogene und Tumorsuppressorgene in den meisten Tumoren verbessert die Mehrzahl der zielgerichteten Krebstherapeutika (monoklonale Antikörper und niedermolekulare Kinase-Inhibitoren) das Überleben von Krebspatienten nicht stark und leidet unter der raschen Entwicklung von Resistenzen. Die steigende Anzahl von zielgerichteten Medikamenten in der klinischen Anwendung hemmt nur eine sehr begrenzte Anzahl von Protein-Targets (hauptsächlich Kinasen). Folglich gibt es für die meisten intrazellulären Nicht-Kinase-Onkoproteine keine entsprechenden Arzneistoffe. Wir haben die Verwendung von kleinen künstlichen Antikörper-Mimetika, den sogenannten Monobodies, etabliert, um intrazelluläre Protein-Protein-Interaktionen in Krebszell-Signalnetzwerken gezielt und spezifisch zu beeinflussen. Die Expression von Monobodies führte zur Hemmung der durch die zielgerichteten Onkoproteine vermittelten Signalübertragung und Onkogenese. Unser Ziel ist es, Monobodies für wichtige intrazelluläre Onkoproteine zu entwickeln, für die es keine chemischen Inhibitoren gibt, und ihre Aktivität in Krebszellen zu testen. Um eine mögliche klinische Anwendung von Monobody-basierten Therapeutika zu ermöglichen, werden mit verschiedenen Ansätzen Methoden entwickelt, um Monobodyproteine in Krebszellen einzubringen. „Spiegelbild"-Monobodies, die aus D-Aminosäuren bestehen, werden entwickelt und getestet, um die intrazelluläre und Plasmastabilität zu erhöhen und die Immunogenität zu begrenzen, die zusammen mit den entwickelten Aufnahmesystemen in Krebsmodellen getestet werden sollen. Unser Ziel ist es, Monobodies als neue Klasse intrazellulärer proteinbasierter Therapeutika zu etablieren. Dieses Bestreben nutzt modernste Protein-Engineering-Techniken, um ein zentrales Problem der Krebsmedizin anzugehen, und könnte einen bahnbrechenden neuen Ansatz zur Bekämpfung von Krebs liefern.