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Therapeutische Waisen

Der Onkel Doktor muss häufig nicht zugelassene Medikamente an seine kleinen Patienten verschreiben

Vor vierzig Jahren starben Dutzende Kinder in den USA an dem so genannten Graues-Baby-Syndrom, nachdem ihnen ein neues Antibiotikum zur Infektionsbehandlung verabreicht worden war. Der Wirkstoff Chloramphenicol war den Ärzten zwar aus der Behandlung bei Erwachsenen vertraut, jedoch nie an Kindern getestet worden. Da der Arzneimittelschaden dem Krankheitsbild verblüffend ähnelte, erkannten sie zu spät, dass die unausgereiften Lebern der Kinder das Antibiotikum nur mit Mühe abbauen konnten.

Überraschenderweise sind Kinder auch heute noch solchen Risiken ausgesetzt. Die meisten Medikamente sind nie an Kindern und Jugendlichen erprobt worden, so dass Ärzte oft auf eigenes Risiko handeln, wenn sie ihren kleinen Patienten etwas verschreiben. Wenn Kinder im Beipackzettel nicht ausdrücklich erwähnt sind, bewegt sich der Arzt außerhalb des Indikationsbereichs, so dass die Haftung vom Hersteller auf ihn oder seinen Arbeitgeber übergeht – ein Zustand, den der Direktor des Medizinischen Zentrums für Kinderheilkunde nicht länger hinnehmen will.

Hannsjörg Seyberth ist als Professor für Kinderheilkunde sowie Klinische Pharmakologie bestens für das Thema gerüstet. Zugleich leitet er die Kommission für Arzneimittelsicherheit der Deutschen Gesellschaft für Kinderheilkunde und Jugendmedizin, die den Missstand in einem Memorandum an die Öffentlichkeit gebracht hat. Die Anwendung von nicht zugelassenen Medikamenten sei in der Kinderheilkunde üblich, berichtet er. Nur jedes fünfte Arzneimittel auf dem Markt – in der Hauptsache Impfstoffe und Antibiotika – sei hinreichend an Kindern und Jugendlichen geprüft und für diesen Personenkreis zugelassen worden. Wenn Kinderärzte sich immer strikt an den Beipackzettel hielten, dann könnten sie zum Beispiel so gut wie keine starken Schmerzmittel vom Opiat-Typ verschreiben und müssten auf fast alle Kreislauf- oder Tumormittel verzichten.

Dabei geht es nicht nur um das juristische Problem, wer haftet. Wer einmal versucht hat, eine Tablette in Zehntel zu zerteilen, wird merken, dass sich für Kinder viele Medikamente gar nicht genau dosieren lassen. Manche Dragees sind so raffiniert aufgebaut, dass sie sich erst auflösen und den Wirkstoff freisetzen, nachdem sie den Magen passiert haben. Was aber soll die Ärztin machen, die nur die halbe Dosis benötigt? "Wir haben Glück, dass Kinder so anpassungsfähig sind," meint Professor Seyberth mit ironischem Unterton.

Keine kleinen Erwachsenen

Kinderärzte wissen meist aus langjähriger Erfahrung, wie sie bewährte Mittel richtig einsetzen. Doch Hausärzten und vor allem nicht-pädiatrische Fachärzten, wie HNO-Ärzten oder Chirurgen, fehlen häufig solche Kenntnisse. Wenn ein Medikament nicht ausdrücklich für Kinder zugelassen ist, berechnen sie einfach die geeignete Dosis aus deren Körpergewicht im Vergleich zum Gewicht eines Erwachsenen. Aber Kinder sind nicht einfach kleine Erwachsene – sie reagieren auf Arzneimittel unter Umständen völlig unerwartet. In ihren Nieren reifen verschiedene Stoffwechselwege zu unterschiedlichen Zeiten aus, weshalb der Anteil des Medikaments, der im Blut verbleibt, vom Alter des Kindes abhängt. Dasselbe gilt für die Leber, in der verschiedene Enzyme das Arzneimittel abbauen. Außerdem ändert sich der Anteil des Wassers am Körpergewebe in den ersten zwei Lebensjahren dramatisch, was wiederum die Konzentration des Wirkstoffs beeinflussen kann. Dabei ist durchaus der Effekt möglich, dass Kinder – bezogen auf das Kilogramm Körpergewicht – auch mehr von einem Medikament benötigen können als Erwachsene: Im Krabbelalter bauen Leber und Nieren Fremdstoffe schneller ab als bei Erwachsenen.

Für die Zulassung erwartet der Gesetzgeber von einem Medikament, dass es für die vorgesehene Indikation wirksam und sicher ist. Das wird durch kontrollierte klinische Studien nachgewiesen. Weder Tierversuche noch Studien mit Erwachsenen können jedoch die Wirkung von Arzneimitteln bei Kindern endgültig voraussagen. Das Fehlen einer Zulassung für Kinder und Jugendliche bedeutet jedoch nicht, dass ein Arzneimittel gefährlich oder unwirksam sei. Die Zulassungsbehörde war einfach mit den Unterlagen für die Zulassung nicht zufrieden, da entsprechende Studien mit Kindern oder Jugendlichen entweder nicht eingereicht wurden oder nicht ausreichten.

Unter diesen Umständen tragen Kinder ein höheres Risiko für Arzneimittelnebenwirkungen als Erwachsene. Die meisten ernsthaften Arzneimittelschäden ereignen sich bei ungeborenen Kindern und bei Früh- und Neugeborenen. "Wenn sich diese Situation nicht ändert, werden wir weiterhin mit möglichen therapeutischen Schäden und Nebenwirkungen in der Schwangerschaft und frühen Kindheit rechnen müssen, und Kindern und Jugendlichen werden innovative Entwicklungen in der Pharmakotherapie unnötig lange vorenthalten", sagt Professor Seyberth. So werden bei Kleinkinder immer noch veraltete Migräne- und Kopfschmerzmitteln angewendet, von denen die Mediziner wissen, dass sie zu Gefäßkrämpfen führen können. Seyberth: "Wir müssen Kinder damit behandeln, weil die neuen Präparate für sie noch nicht geprüft sind."

Der Kinderarzt unterscheidet fünf Altersgruppen: Frühgeborene, Neugeborene, Kleinkinder, Kinder und Jugendliche. Eigentlich müsste nach diesen Altersgruppen differenziert die Wirksamkeit, Dosierung, Giftigkeit und geeignete Darreichungsform bestimmt werden. Zum Glück ist für die meisten Medikamente dieses Maximalprogramm überflüssig, denn jedes Entwicklungsstadium hat seine eigenen Krankheiten. Surfactant zum Beispiel, das bei Früh- und Neugeborenen die Lunge entfaltet und so Atemnot lindert, wird in späteren Lebensjahren nicht mehr benötigt, muss also auch nicht mehr für diese Altersgruppen geprüft werden.

Fehlender Anreiz

Die Arzneimittelhersteller führen verständliche Gründe an, warum sie in der Regel die Prüfung an Kindern und Jugendlichen unterlassen: Das Marktpotential ist begrenzt. Krebs zum Beispiel ist – mit Ausnahme von Leukämien – in der Regel eine Krankheit der Erwachsenen. Für den Hersteller von Tumormitteln ist kein finanzieller Anreiz vorhanden, für das schmale Marktsegment der Kinder und Jugendlichen eigene klinische Studien anzufertigen. Zudem könnte der Ruf eines mit Hunderten von Millionen Mark entwickelten Präparats schnell ruiniert sein, wenn bei Kindern Schwierigkeiten auftauchen.

Ein zweiter Grund liegt in den Schwierigkeiten, Patienten zu rekrutieren. In Großbritannien musste nach einem Bericht der Zeitschrift "New Scientist" der Öffentliche Laborgesundheitsdienst im Februar den Test eines Meningitis-Impfstoffs um ein Jahr verschieben, weil nur die Hälfte der 2.000 benötigten Probanden aufzutreiben war. Vor allem fehlten Versuchspersonen im Alter von drei bis vier Jahren. Weitere Gründe sind der Mangel an erfahrenen klinischen Forschern und, dass Ethikkommissionen mit den Besonderheiten der Arzneimittelprüfung an Kindern nicht zurechtkommen.

Peitsche und Zuckerbrot

In den USA hat sich die Zulassungsbehörde Food and Drug Administration (FDA) des Problems angenommen. Seit dem 1. April ist dort ein Gesetz in Kraft, das von Pharma-Firmen verlangt, der FDA mit ihren Antragsunterlagen Informationen über Kinder zu liefern, sofern das neue Medikament eine bessere Behandlung verspricht als existierende Arzneimittel oder zu erwarten steht, dass es weithin an Kindern angewendet werden wird.

Bei 493 bereits zugelassenen Medikamenten, die die FDA für vordringlich hält, erhält die pharmazeutische Industrie den Patentschutz um sechs Monate verlängert, wenn sie Daten für Kinder und Jugendliche vorlegt. Das könnte lukrativ sein, denn ein Jahr Patentschutz ist nach einem Bericht aus dem Jahre 1993 durchschnittlich etwa 100 Millionen US-Dollar wert.

Doch solche Maßnahmen nützen nichts, wenn der Patentschutz schon abgelaufen ist. Ein typischer Fall ergibt sich beim Wilms-Tumor der Nieren, der früher fast durchweg zum Tode führte. Heute werden zunächst Medikamente eingesetzt, um den Tumor um die Hälfte schrumpfen zu lassen, bevor die befallene Niere operiert wird. Mit diesem Vorgehen können über 90 Prozent der Kinder geheilt werden. Doch eines der Standard-Medikamente, Dactinomycin, ist für Kinder unter 6-12 Monaten nicht zugelassen, obwohl Wilms-Tumoren vor allem in den beiden ersten Lebensjahren auftreten. Der Patentschutz von Dactinomycin ist längst abgelaufen, so dass die Verdienstmöglichkeiten des Herstellers bescheiden sind. Da Wilms-Tumoren überdies selten sind – bei etwa hundert Neuerkrankungen pro Jahr in Deutschland – fehlt der Industrie jeder Anreiz für eine klinische Studie und die Universitäten sind finanziell überfordert. In den USA fördern die National Institutes of Health inzwischen ein Forschungsnetz von 13 landesweit verteilten Zentren, die vor allem multizentrische Studien an Kindern ermöglichen sollen.

Prüfung an Gesunden?

Eine klinische Prüfung eines Arzneimittels läuft in festgelegten Phasen ab. In Phase I wird das Arzneimittel zunächst an Gesunden erprobt, was bei Kindern naturgemäß ein ganz heißes Eisen ist. In Deutschland erlaubt das Arzneimittelgesetz Medikamentenversuche mit Minderjährigen nur dann, wenn sie krank sind und wenn ein therapeutischer Nutzen für sie zu erwarten steht.

In den weiteren Phasen II bis IV, in denen ein neues Arzneimittel an immer größeren Gruppen von Kranken erprobt wird, erweisen sich vor allem Eltern, die in medizinischen Berufen arbeiten, als kooperationswillig. Seyberths Erfahrung ist, dass er bei einer klaren Fragestellung in der Regel auch die Einwilligung der Eltern erhält. In seiner ersten klinischen Studie untersuchte er den Wirkstoff Indometacin, ein Prostaglandin-Hemmer, der sich bei einem bestimmten Herzfehler als lebensrettend erweist. Ohne diesen Wirkstoff war früher bei vielen Frühgeborenen eine Operation notwendig, um den so genannten Ductus arteriosus zu schließen. "Ich habe nicht eine Absage bekommen," erzählt er, und das Medikament erwies sich tatsächlich als wirksam und verträglich.

Auch das eingangs erwähnte Chloramphenicol ist ein Beispiel dafür, dass Kinder unmittelbar von einer klinischen Studie profitieren. Die fahlgraue Haut, die zahlreiche Kinder entwickelten, war bis dahin als unvermeidliche Folge einer Meningitis interpretiert worden. Erst als sich herausstellte, dass das Symptom in der Placebo-Gruppe, der ein unwirksames Scheinmedikament gegeben worden war, gar nicht auftauchte, fiel der Verdacht auf das Medikament.

Und es muss nicht immer ein klinischer Test sein. Zahlreiche Altmedikamente sind derartig bewährt, dass sie nach einer genauen Analyse der wissenschaftlichen Literatur einen "Persilschein" erhalten sollten, meint der Chef der Universitätskinderklinik. Andere Daten liegen sozusagen auf der Straße und müssen nur ausgewertet werden. So kann Blut, das auf der Intensivstation für andere Zwecke abgenommen wurde, zugleich auf Medikamentenspiegel hin analysiert werden.

Auch raffinierte Mathematik könnte das Problem lindern. Am Institut für medizinische Biometrie und Epidemiologie werden neue statistische Verfahren entwickelt, um die Daten aus klinischen Studien zu analysieren. Anstatt erst nach dem Versuch die kompletten Ergebnisse auszuwerten, wird das zu erprobende Medikament zunächst nur einem einzigen Patienten verabreicht. Aufgrund der Messung des Blutspiegels wird die Dosierung dann angepasst und an einem zweiten Patienten erprobt. Die klinischen Forscher tasten sich so nach und nach an die beste Dosierung heran. Das Verfahren wird derzeit an einem neuen, entzündungshemmenden Medikament ausprobiert. Professor Seyberth hofft, dass dann deutlich weniger Probanden notwendig sein werden.

utz


Prof. Dr. Hannsjörg Seyberth
Medizinisches Zentrum für Kinderheilkunde
Deutschhausstraße 12
35037 Marburg
Telefon: 06421 28-66225
Fax: 06421 28-68956
E-Mail: seyberth@mailer.uni-marburg.de


Zuletzt aktualisiert: 19.12.2007 · trautmas

 
 
 
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