Mit "Legosteinen" spielerisch zu neuen Medikamenten

Peptid-Antibiotika könnten Ersatz für unwirksam gewordene, alte Antibiotika bieten

Als den Ärzten vor rund 60 Jahren mit Penicillin eine hochwirksame Waffe gegen bakterielle Infektionen in die Hand gegeben wurde, da war die Erleichterung unbeschreiblich groß. Erstmals konnte die Ursache vieler oft lebensbedrohlicher Erkrankungen wirksam bekämpft werden. Doch schon damals musste man erkennen, dass nicht alle Krankheitserreger auf dieses Antibiotikum in der gewünschten Weise reagierten oder dass sich innerhalb einer gewissen Behandlungsdauer resistente Stämme ausbildeten. Pharmaforscher auf der ganzen Welt intensivierten daraufhin ihre Suche nach neuen Wirkstoffen, doch mittlerweile werden auch diese Waffen der Medizin stumpf, und aus den Krankenhäusern kommt immer häufiger die Meldung über das Auftreten von Infektionen durch längst besiegt geglaubte Bakterien. Erreger, wie zum Beispiel die der Lungenentzündung, haben gelernt, die bekannten Antibiotika zu zerstören oder einen effizienten Schutzwall gegen sie aufzubauen, wodurch sie resistent und wieder lebensbedrohlich werden.

Der Findigkeit und Wandlungsfähigkeit von Mikroorganismen gilt es, durch die Suche oder gezielte Synthese neuer Antibiotika entgegenzutreten. Dieser Forderung wollen wir mit einer Nachwuchsgruppe in der Abteilung Biochemie des Fachbereichs Chemie nachkommen. Im Rahmen eines vom Bundesforschungsministerium geförderten BioFuture-Projektes soll versucht werden, Mikroorganismen mit ihren Waffen zu schlagen und ihre eigenen Maschinerien zur Erzeugung neuartiger Medikamente auszunutzen. In der Tat produzieren viele Pilze und Bakterien eine Vielfalt an antibiotisch wirksamen Substanzen, die sie zum Schutz gegen unliebsame Konkurrenten in einer bestimmten ökologischen Nische einsetzen. Auf den ersten Blick sind diese Wirkstoffe äußerst kompliziert aufgebaut, doch bei genauerem Hinsehen lässt sich erkennen, dass sie aus wenigen Aminosäuren, den Bausteinen der Proteine, zusammengesetzt sind. Da kurze Aminosäureketten Peptide genannt werden, bezeichnet man diese Substanzklasse als Peptidantibiotika.

Normalerweise werden Proteine in der Zelle an speziellen Organellen, den Ribosomen, synthetisiert, die eine im Erbgut gespeicherte Information in eine Aminosäurekette übersetzen. Für die Synthese der Peptidantibiotika entwickelte die Natur einen alternativen Syntheseweg, der ohne direktes Eingreifen der Ribosomen an spezialisierten Biokatalysatoren abläuft. Das Syntheseprinzip dieser Peptidsynthetasen lässt sich am anschaulichsten mit einem Montageband in der Autoindustrie vergleichen. Das Fließband besteht aus hintereinander geschalteten Montageplätzen (wissenschaftlich: Modul), an denen jeweils ein bestimmtes Bauteil (Aminosäure) gegriffen, kurz bearbeitet und an das entstehende Produkt montiert wird. Um eine effiziente und gerichtete Produktion zu gewährleisten, ist jeder Montageplatz mit mindestens drei Arbeitern besetzt, die sich die Arbeitsschritte "Bauteil greifen", "bearbeiten" und "montieren" teilen. Innerhalb einer Peptidsynthetase wird dieser Arbeitsteilung durch unterschiedliche katalytische Strukturen (Domänen) Rechnung getragen. Der Aufbau einer Peptidsynthetase, deren Module sich aus jeweils ähnlichen Domänen zusammensetzen, lässt sich im Modell sehr schön anhand verschiedenfarbiger Legosteine darstellen (Abbildung unten). Da an jedem Montageplatz fast identische Arbeiten ausgeführt werden, setzt sich das komplette Fließband aus einer periodischen Folge gleichfarbiger Legosteine zusammen. An manchen Arbeitsplätzen wird ein Bauteil darüber hinaus durch das Anfügen weiterer Komponenten oder die Verkehrung in sein Spiegelbild zusätzlich modifiziert. Nicht zuletzt aufgrund dieser Veränderungen unterscheiden sich die Peptidantibiotika maßgeblich von den normalen zellulären Proteinen, was ihnen ermöglicht, die Lebensvorgänge eines Organismus zu stören.

Die Natur setzt diesen molekularen Baukasten für den Aufbau der Montagebänder unterschiedlichster Peptidantibiotika ein. Neben dem bereits erwähnten Penicillin gehört hierzu auch das Cyclosporin, das als Immunsuppressivum nach Organtransplantationen die Abstoßungsreaktion des Körpers unterdrückt. Andere nicht-ribosomale Peptide werden zum Beispiel als Krebsmedikamente (Zytostatika) eingesetzt. Das Ziel der Nachwuchsgruppe ist es, mit dem vorhandenen Baukasten zu "spielen" und Module und Domänen planmäßig auszutauschen beziehungsweise neu zu kombinieren. Auf diese Weise sollen neuartige Medikamente mit veränderten beziehungsweise verbesserten Wirkeigenschaften erzeugt werden. Dass dieses Streben nicht zum reinen Kinderspiel wird, dafür sorgen zahlreiche offene Fragen zum Beispiel über die Wirkweise und das Zusammenspiel der katalytischen Bausteine. Trotzdem ist die Gruppe aufgrund erster Tests zuversichtlich, das Ziel zu erreichen und eines Tages einen Beitrag zur Entschärfung der Resistenz von Krankheitserregern leisten zu können.

Torsten Stachelhaus