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AG Rattay

Die Forschung in der Arbeitsgruppe Rattay befasst sich mit den zellulären und molekularen Mechanismen, die der zentralen immunologischen Toleranz und der Entwicklung von Autoimmunerkrankungen zugrunde liegen. Ein besonderes Interesse liegt auf der Thymusentwicklung und Gewebshomöostase, da der Thymus das Organ ist, in dem die T-Zell-Entwicklung und -Selektion stattfinden.

Die Zell-Zell-Kommunikation zwischen Lymphozyten und Thymus-Epithelzellen spielt in der Lymphozyten-Migration durch das Thymusgewebe und in der Ausbildung zentraler immunologischer Toleranz eine essentielle Rolle. Der zelluläre Informationsaustausch zwischen Thymus-Epithelzellen, Endothelzellen und Lymphozyten wird in der Arbeitsgruppe unter anderem mittels vollständiger Genom-Sequenzierungs-Analysen, hochauflösender Fluoreszenzmikroskopie und 3D-Zellkultursystemen untersucht.

Thymus-Epithelzellen und Dendritische Zellen präsentieren den sich entwickelnden Thymozyten Selbst-Peptide auf MHC-Molekülen und bewirken dadurch die Selektion im Thymus. Die molekularen Mechanismen, die an der Expression der Selbst-Peptide in Thymus-Epithelzellen beteiligt sind, werden mittels Einzel-Zell- und Populations-RNA-Sequenzierungen, ATAC-Sequenzierungen, ChIP-Sequenzierungen sowie unter Zuhilfenahme von bioinformatischen Analysemethoden untersucht.

Ein detaillierteres Verständnis der Gewebshomöostase im Thymus und der involvierten Zell-Zell-Kommunikation im Gesundheits- und Krankheitszustand ist notwendig, um individuelle Therapien zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen, Entzündungserkrankungen und Thymus-Epithel-Krebserkrankungen wie Thymomen und Thymuskarzinomen entwickeln und verbessern zu können.

 

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#zentrale Toleranz #Immunopharmakologie #Thymus #Autoimmunität #Omics in der Immunologie #Systemimmunologie #Signaltransduktion #Zell-Zell Kommunikation

Die Projekte im Labor behandeln die folgenden Forschungsschwerpunkte:

Thymusentwicklung, Gewebshomöostase und Zell-Zell-Kommunikation

Die Lymphozyten-Population wird durch die ständige Entwicklung weiterer Zellen kontinuierlich erneuert. Die Vorläuferzellen der T-Lymphozyten stammen ursprünglich von Hämatopoetischen Vorläuferzellen aus dem Knochenmark ab und migrieren zum Thymus, wo sie differenzieren und wo ihre Reifung und Selektion, d.h. positive und negative Selektion, stattfinden. Verschiedene Zell-Zell-Interaktionen zwischen unterschiedlichen Zellpopulationen sind essentiell für die korrekte Funktion des Thymus:

I.       zwischen T-Lymphocyten Vorläuferzellen und Endothelzellen während der Immigration aus dem Blut in das Stroma

II.      zwischen sich entwickelnden T- Lymphocyten und Epithelzellen (medullären und kortikalen, mTEZs und kTEZs) und Dendritischen-Zellen (DZs) zur positiven und negativen Selektion

III.     zwischen T-Zellen und Endothelzellen beim Verlassen des Thymus

Die AG Rattay hat sich zum Ziel gesetzt, die zellulären und molekularen Mechanismen, die in der Ausbildung der Gewebshomöostase während der Thymusentwicklung eine Rolle spielen, zu untersuchen und zu charakterisieren. Ein weiteres Ziel der Arbeiten ist ein besseres Verständnis der Zell-Zell-Kommunikation zwischen unterschiedlichen Zellpopulationen im Thymus, um die Einflussfaktoren auf die Effizienz der Zentralen Toleranz bestimmen zu können.

Transkription, Translation und Präsentation des Selbst-Peptid Repertoires im Thymus

Immunologische Toleranz ist essentiell, um Autoimmunreaktionen, d.h. Reaktionen, die sich gegen Selbst-Peptide richten, zu verhindern. Die Ausbildung zentraler Toleranz findet im Thymus statt und wird von unterschiedlichen Antigen-präsentierenden Zellen (APZs) wie den Thymus-Epithelzellen (d.h. kortikale Thymus-Epithelzellen (kTEZs) und medullären Thymus-Epithelzellen (mTEZs)), Dendritischen Zellen (DZs) und B-Zellen vermittelt.

Die Thymus APZs präsentieren endogen transkribierte beziehungsweise importierte, periphere Peptide auf Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC)-Klasse I und II-Molekülen auf der Zelloberfläche, welche von sich entwickelnden T-Lymphozyten erkannt werden. Wenn klonotypische T-Zell-Rezeptoren (TZRs) über einen gewissen Grenzwert hinaus an Selbst-Peptid/MHC-Komplexe binden, werden die entsprechenden auto-reaktiven T-Zellen entweder mittels Deletion aus dem Repertoire entfernt oder die Entwicklung zu regulatorischen T-Zellen induziert.

Die Arbeitsgruppe untersucht die Entwicklung von mTEZs, ihre Entwicklungsstadien und die jeweilige Funktion der Subpopulationen im Zusammenhang mit der Induktion von zentraler Toleranz. Die regulatorischen Mechanismen in der Genexpression in mTEZs werden analysiert, um ein besseres Verständnis über die hoch komplexen Transkriptionsprofile in mTEZs zu erhalten und die Ursachen der Heterogenität der mTEZ Population besser zu verstehen.

Ausgewählte Publikationen

Miller, C.N., Proekt, I., von Moltke, J., Wells, K.L., Rajpurkar, A.R., Wang, H., Rattay, K., Khan, I.S., Metzger, T.C., Pollack, J.L., et al. (2018). Thymic tuft cells promote an IL-4-enriched medulla and shape thymocyte development. Nature 559, 627-631.

Rattay, K., Meyer, H.V., Herrmann, C., Brors, B., and Kyewski, B. (2016). Evolutionary conserved gene co-expression drives generation of self-antigen diversity in medullary thymic epithelial cells. J Autoimmun 67, 65-75.

Brennecke, P., Reyes, A., Pinto, S., Rattay, K., Nguyen, M., Kuchler, R., Huber, W., Kyewski, B., and Steinmetz, L.M. (2015). Single-cell transcriptome analysis reveals coordinated ectopic gene-expression patterns in medullary thymic epithelial cells. Nat Immunol 16, 933-941.

O. Ucar and K. Rattay (2015). Promiscuous gene expression in the thymus: a matter of epigenetics, miRNA and more? Front. Immunol., vol. 6, p. 93.

Rattay, K., Claude, J., Rezavandy, E., Matt, S., Hofmann, T.G., Kyewski, B., and Derbinski, J. (2015). Homeodomain-interacting protein kinase 2, a novel autoimmune regulator interaction partner, modulates promiscuous gene expression in medullary thymic epithelial cells. J Immunol 194, 921-928.

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