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AG Schmitt

Forschungsschwerpunkt

Die Arbeit unseres Labors untersucht die zelluläre Plastizität intestinaler Epithelzellen während der Regeneration von Darmentzündungen sowie den Beitrag zellulärer Plastizität zur Entstehung von Darmkrebs im Kontext chronisch entzündlicher Darmerkrankungen. Ein zentraler Punkt unserer Forschung ist die Signalübertragung zwischen verschiedenen Darmepithelzelltypen sowie zwischen Darmepithelzellen und Nicht-Epithelzellen in ihrer unmittelbaren zellulären Umgebung während Entzündungsreaktionen. Dadurch wollen wir Regenerationsprozesse im Darmgewebe besser verstehen und neue Ansatzpunkte für die Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen entdecken. Darüber hinaus möchten wir ein besseres Verständnis zum Beitrag von Entzündungen zur Entwicklung von Darmkrebs erlangen, um neue Strategien zur Prävention und Behandlung von Kolitis-assoziierten Darmkrebserkrankungen zu entwickeln.

Wissenschaftlicher Hintergrund: intestinale Stammzellen in der Gewebeerhaltung und Krebsentstehung

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen sind normalerweise charakterisiert durch wiederholte Zyklen akuter Entzündung gefolgt von Perioden der Geweberegeneration. Der chronische Verlauf dieser Darmerkrankungen hat nicht nur erhebliche Auswirkungen auf die Lebensqualität der betroffenen Patienten, sondern ist auch mit einem stark erhöhten Darmkrebsrisiko verbunden, einer Krankheit von der man vermutet, dass sie eigentlich durch Mutationen in aktiven intestinalen Stammzellen verursacht wird. Unter homöostatischen Bedingungen sind diese Stammzellen der Motor für die Aufrechterhaltung des hochdynamischen Darmepithels und produzieren permanent neue Vorläuferzellen, die sich dann weiter in alle hochspezialisierten intestinalen Zelltypen differenzieren, aus denen das Darmgewebe besteht. Überraschenderweise und im Gegensatz zu ihrer wichtigen Rolle in der Gewebeaufrechterhaltung unter homöostatischen Bedingungen, führen Darmentzündungen zu einem erheblichen Verlust dieser aktiven Stammzellen, ohne jedoch die Regenerationsfähigkeit des Darmgewebes zu beeinträchtigen. Dieses Phänomen erklärt sich durch eine rapide Neuprogrammierung und De-Differenzierung alternativer Stammzellen, die den Verlust aktiver Stammzellen kompensieren und dadurch in hohem Maße zur Regeneration des Darmgewebes von Entzündungsschäden beitragen. Die Entdeckung, dass aktive Stammzellen während Entzündungsreaktionen verschwinden -eigentlich zu einer Zeit in der sie am dringendsten benötigt werden- und durch alternative Stammzellen ersetzt werden, eröffnet neue faszinierende und unbekannte Aspekte in der intestinalen Stammzellbiologie und ein tieferer Einblick in diese Regenerationsprozesse kann wesentlich dazu beitragen den Krankheitsverlauf und die Geweberegeneration chronisch entzündlicher Darmerkrankungen besser zu verstehen und zudem neue Erkenntnisse über die Beziehung zwischen chronischen Darmerkrankungen und Darmkrebsentstehung  zu erlangen.

Unser Ziel ist es daher herauszufinden, warum aktive Stammzellen während intestinaler Entzündungen durch alternative Stammzellen ersetzt werden.  Insbesondere ob dieser Austausch des Stammzellpools Teil eines Regenerationsprogramms ist, das entwickelt wurde, um die langfristige Integrität des Darmgewebes sicherzustellen. Darüber hinaus wollen wir herausfinden, welche extra- und intrazellulären Signale an der entzündungsinduzierten Neuprogrammierung differenzierter Darmepithelzellen beteiligt sind, wobei ein besonderer Schwerpunkt auf der Signalübertragung zwischen Darmepithelzellen und anderen Zelltypen in ihrer unmittelbaren Umgebung liegt. Auf diese Weise hoffen wir, neue therapeutische Ansätze zur Unterstützung der Regeneration des Darmgewebes während chronisch entzündlicher Darmerkrankungen zu entdecken.

Weiterhin untersuchen wir welche Auswirkungen der entzündungsbedingte Stammzellverlust und die Aktivierung alternativer Stammzellen auf die Entwicklung von entzündungsassoziiertem Darmkrebs hat.  Während chronischer Darmentzündungen durchläuft das Gewebe wiederholte Zyklen von Gewebebeschädigung und -Regeneration, die letztendlich zur Tumorentwicklung führen können. Da die Entzündungen mit dem Verlust aktiver Stammzellen und der De-differenzierung alternativer Stammzellen einhergehen, ist es sehr wahrscheinlich, dass entzündungsassoziierte Darmtumore eher von mutierten alternativen Stammzellen ausgehen, ganz im Gegensatz zu sporadischem Darmkrebs der hauptsächlich durch Mutationen in aktiven Stammzellen entsteht. Daher wollen wir den Beitrag verschiedener alternativer Stammzellen zur Tumorentstehung im Kontext von entzündungsbedingtem Darmkrebs untersuchen und vergleichen. Auf diese Weise hoffen wir, neue zelluläre Ziele für die Prävention und Behandlung von entzündungsassoziiertem Darmkrebs zu entdecken.

- Wir bieten Doktorandenstellen an -

Wir suchen zurzeit nach hochmotivierten Doktoranden (m/w/d) zur Unterstützung unseres Teams. Falls Sie Interesse haben senden Sie bitte Ihr Motivationsschreiben und Ihren Lebenslauf (inklusive Referenzkontakte) an mark.schmitt@uni-marburg.de.

 

Ausgewählte Publikationen

Schmitt M & Greten FR. The inflammatory pathogenesis of colorectal cancer.  Nat Rev Immunol 2021 Apr 28. doi: 10.1038/s41577-021-00534-x.

Schmitt M*, Schewe M*, Sacchetti A, Feijtel D, van de Geer W S, Teeuwssen M, Sleddens H F, Joosten R, van Royen M E, van de Werken H J G, van Es J, Clevers H, Fodde R (2018). Paneth cells respond to inflammation and contribute to tissue regeneration by acquiring stem-like features through activation of the SCF/c-Kit signalling axis. Cell Rep Aug 28;24(9):2312-2328.e7. * contributed equally

Schewe M, Sacchetti A, Schmitt M, Fodde R (2017). Organoid Reconstitution Assay (ORA) for the Functional Analysis of Intestinal Stem and Niche Cells. JoVE, ISSUE 129, November 20.

Schewe M, Franken P F, Sacchetti A, Schmitt M, Joosten R, Böttcher R, van Royen M E, Jeammet L, Payré C, Scott P M, Webb N R, Gelb M, Cormier R T, Lambeau G, Fodde R (2016). Secreted Phospholipases A2 Are Intestinal Stem Cell Niche Factors with Distinct Roles in Homeostasis, Inflammation, and Cancer.  Cell Stem Cell 19, 38-51 July 7.

Li L,* Schmitt M,* Wadhwani P, Matzke A, Orian-Rousseau V, Levkin P (2016). CD44v6 peptide functionalized nanoparticles selectively bind to metastatic cancer cells. Adv Sci 4(1): 1600202. * contributed equally

Schmitt M, Metzger M, Gradl D, Davidson G, Orian-Rousseau V (2015).
CD44 functions in Wnt-signaling by regulating LRP6 localization and activation. Cell Death Differ 22, 677–689.

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