Hauptinhalt

Epitheliale Tumoren

Ein wesentlicher Teil unserer Forschungstätigkeit beschäftigt sich mit der Rolle von Plexinen bei Tumorerkrankungen. So konnten wir zeigen, dass Plexin-B1 mit der onkogenen Rezeptortyrosinkinase ErbB-2 interagiert, und dass diese Interaktion von großer Bedeutung für die Progression ErbB-2-überexprimierender Mammakarzinome ist. Plexin-B1 ist in Mammakarzinomzellen exprimiert, und wird durch überexprimiertes ErbB-2 phosphoryliert und aktiviert. Diese Phosphorylierung und Aktivierung von Plexin-B1 durch ErbB-2 führt zur Aktivierung der pro-invasiven kleinen GTPasen RhoA und RhoC. Dies fördert die Invasivität von Tumorzellen in vitro und ist entscheidend für ihre Metastasierung in vivo. Auch in Tumorbiopsien von Mammakarzinom-Patientinnen konnte eine ErbB-2-abhängige Phosphorylierung von Plexin-B1 nachgewiesen werden. Eine systematische Analyse von humanen microarray-Daten zeigte zudem eine Korrelation von hohen Plexin-B1-Expressionsleveln im Tumorgewebe mit einer schlechten Prognose der Patientinnen. Neu generierte anti-Plexin-B1-Antikörper, die die Interaktion von Plexin-B1 mit ErbB-2 blockieren, hemmen in vitro die Invasivität ErbB-2-überexprimierender Mamma- und Ovarialkarzinomzelllinien.

Eine zusätzliche Ebene in der Komplexität des Semaphorin-Plexin-Systems könnte darin bestehen, dass das System nicht nur uni- sondern auch bidirektionale Signaltransduktion vermitteln kann. In diesem Fall würden Plexine nicht nur als Rezeptoren, sondern auch als Liganden, und Semaphorine nicht nur als Liganden, sondern auch als Rezeptoren fungieren. Wir haben diese neuartige Hypothese eines „reversen signalings“ über Semaphorine experimentell überprüft. Tatsächlich konnten wir einen Signalweg charakterisieren, bei dem Plexin-B1 als Ligand und Semaphorin 4A (Sema4A) als Rezeptor die Migration und Invasion von Tumorzellen steuern. Durch eine Kombination massenspektrometrischer Analysen und siRNA-Screens konnten wir das Zellpolaritäts-Protein Scrib als Effektor von Sema4A identifizieren. Die Bindung von Plexin-B1 an Sema4A fördert die Interaktion von Sema4A mit Scrib, entfernt Scrib dadurch aus einem Komplex mit dem Rac/Cdc42-Austauschfaktor (GEF) βPIX, und vermindert die Aktivität der kleinen GTPasen Rac1 und Cdc42. Dieser Mechanismus operiert nicht nur in verschiedenen Tumorzellen, sondern auch in dendritischen Zellen, die Sema4A-abhängig in Richtung eines ansteigenden Gradienten von Plexin-B1 migrieren.

In laufenden Forschungsprojekten sollen die molekularen Kommunikationsnetzwerke in der Tumormikroumgebung („tumor microenvironment“) systematisch charakterisiert, und auf ihre funktionelle Relevanz für die Tumorprogression und -metastasierung überprüft werden. Wir konzentrieren uns hier neben dem Mammakarzinom zunächst auf eine weitere gynäkologische Tumorerkrankung, das Ovarialkarzinom. Das Ovarialkarzinom zeichnet sich durch eine sehr frühe Metastasierung über die peritoneale Flüssigkeit aus, die neben Tumorzellen auch funktionell überaus bedeutsame Tumor-assoziierte Makrophagen und Tumor-assoziierte T-Zellen beinhaltet. Um die zwischen den verschiedenen Zelltypen operierenden Signalmechanismen zu entschlüsseln, haben wir umfassende Analysen des Proteoms und des Transkriptoms von aus dem Aszites von Ovarialkarzinom-Patientinnen isolierten Tumorzellen, Tumor-assoziierten Makrophagen und Tumor-assoziierten T-Zellen durchgeführt. Wir konnten dabei verschiedene interzelluläre Signalwege identifizieren, die mit der Prognose der Patientinnen korrelieren. Unsere Ergebnisse weisen darauf hin, dass das Semaphorin-Plexin-System, aber auch andere, bisher nicht in diesem Zusammenhang beschriebene Liganden-Rezeptor-Systeme eine zentrale Rolle bei der Kommunikation der verschiedenen Zelltypen spielen und vielversprechende pharmakologische Zielstrukturen bei der Behandlung des Ovarialkarzinoms darstellen könnten.

Ausgewählte Publikationen:

• Jiang C, Javed A, Kaiser L, Nava MM, Zhao D, Brandt DT, Fernández-Baldovinos J, Zhou L, Höß C, Sawmynaden K, Oleksy A, Matthews D, Weinstein LS, Gröne HJ, Niessen CM, Offermanns S, Wickström SA, Worzfeld T. (2020).
  Mechanochemical control of epidermal stem cell divisions by B-plexins.
  bioRxiv. doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.30.070359.
• Worzfeld, T., Finkernagel, F., Reinartz, S., Konzer, A., Adhikary, T., Nist, A., Stiewe, T., Wagner, U., Looso, M., Graumann, J., Müller, R. (2018).
  Proteotranscriptomics Reveal Signaling Networks in the Ovarian Cancer Microenvironment.
  Molecular and Cellular Proteomics 17, 270-289
• Sun, T., Yang, L., Kaur, H., Pestel, J., Looso, M., Nolte, H., Krasel, C., Heil, D., Krishnan, R.K., Santoni, M.J., Borg, J.P., Bünemann, M., Offermanns, S., Swiercz, J.M., Worzfeld, T. (2017).
  A reverse signaling pathway downstream of Sema4A controls cell migration via Scrib.
  Journal of Cell Biology 216, 199-215
• Worzfeld, T., Swiercz, J.M., Looso, M., Straub, B.K., Sivaraj, K.K., Offermanns, S. (2012).
  ErbB-2 signals through Plexin-B1 to promote breast cancer metastasis.
  Journal of Clinical Investigation 122, 1296-1305