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Forschung

Video: FOR2497

Klinische Forschung ist die Voraussetzung für die Weiterentwicklungen in der Medizin. Ziel aller Bestrebungen klinischer Forschungsprojekte ist in erster Linie die Verbesserung der Lebensqualität erkrankter Menschen. 

Hochstehende medizinische Leistungen beziehen wichtige Impulse aus der klinischen Forschung. Der Bereich Klinische Forschung will mit eigenen Forschungsresultaten dazu beitragen, den Standard der medizinischen Versorgung am Universitätsklinikum Gießen und Marburg stetig zu verbessern und damit die Lebensqualität von möglichst vielen Patienten zu erhöhen.

Allergologie

In einem allergologisch-immunologischen Forschungsprojekt wird die Wirksamkeit der spezifischen Immuntherapie (SIT) oder Hyposensibilisierung bei Patienten mit Atemwegsallergie untersucht. Die klinische Effektivität der SIT bei der Behandlung allergischer Erkrankungen ist unumstritten, doch sind die zugrunde liegenden Mechanismen noch nicht vollständig geklärt. Aus diesem Grund werden Blutanalysen bei ausgewählten Patienten zu mehreren Zeitpunkten innerhalb einer SIT durchgeführt, um die Veränderungen verschiedener zellulärer und humoraler Parameter zu analysieren, die Aufschluss über das Ansprechen der SIT und die Verringerung der Allergiesymptome geben.

Unsere Forschungsschwerpunke:

  • Psoriasis vulgaris und Psoriasisarthritis
  • Systemtherapien, insbes. Biologics in der Therapie der Psoriasis
  • Zelluläre Regulationsmechanismen bei der Psoriasis
  • Verbesserung der Lebensqualität und des klinischen Erscheinungsbildes bei Patienten mit Psoriasis unter Score-Kontrolle (DLQI, PASI, PGA etc.)

Wissenschaftliche Schwerpunkte:

  • Verbesserung der diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten beim malignen Melanom, kutanen Lymphomen und anderen bösartigen Hauterkrankungen.
  • Immuntherapie des malignen Melanoms.
  • Identifikation von Tumorantigenen für die Vakzination und das Immunomonitoring von Tumorpatienten.

In den vergangenen Jahren gelang es unserer Arbeitsgruppe, sowohl mehrere tumorspezifische CD8+ als auch CD4+ T-Zell-Epitope zu identifizieren, welche von T-Zellen auf Tumorzellen erkannt werden und somit in der aktiv-spezifischen Immuntherapie von Tumorerkrankungen wie dem malignen Melanom, Bronchial-, Ösophagus- oder Blasenkarzinomen eingesetzt werden können. Hervorzuheben ist hier ein MAGE-3-spezifisches Helfer-T-Zell-Epitop, welches von HLA-DP4-Molekülen auf Tumorzellen präsentiert wird. In einer Vakzinationsstudie mit Peptid-beladenen dendritischen Zellen zeigte sich in der Mehrzahl der Patienten eine starke Immunantwort gegen dieses Epitop, welche sich auch in ausgeprägten kutanen Impfreaktionen (delayed type hypersensitivity reaction) wiederspiegelte und bei einigen Patienten mit einem günstigen Verlauf ihrer Erkrankung korrelierte.

Mittlerweile ist in Kooperation mit Prof. Pierre van der Bruggen vom Ludwig Institut für Krebsforschung in Brüssel ein MAGE-3.DP4-spezifisches MHC-Peptid-Multimer entwickelt worden, mit dessen Hifle sich die Immunantworten im Blut der Patienten quantifizieren und spezifische T-Zellen zur weiteren Charakterisierung isolieren lassen. Hier ergeben sich faszinierende Möglichkeiten für die Analyse der tumorspezifischen T-Zell-Immunität bei Patienten und gesunden Individuen, um mehr über die Interaktionen zwischen Immunsystem und Tumor zu verstehen.

Als weiterer Meilenstein dieser Forschung, gelang es, zu zeigen, dass ein schon seit langem als Zielantigen von Antikörper-basierten Therapien bekanntes Tumorantigen (Melanoma-associated chondroitine proteoglycane (MCSP) oder auch als High molecular weight melanoma associated antigen (HMW-MAA) bekannt), ebenso Ziel einer T-Zell-Antwort sein kann. Die identifizierten T-Zell-Epitope könnten einen Durchbruch in der aktiv-spezifischen Immuntherapie bedeuten, zumal MCSP eine wichtige funktionelle Rolle beim Melanom spielt, was bei den meisten bisher bekannten Tumorantigenen leider nicht der Fall ist, so dass der Tumor häufig einfach die Antigenexpression unter dem Druck des Immunsystems einstellt, was letztlich zum Entstehen von immune escape Varianten führt. Derzeit wird die Identifikation weiterer Tumorantigene sowie das Monitoring von Immunantworten im Blut und auch im Tumorgewebe bei Patienten mit malignem Melanom weiter intensiv verfolgt.

Antigenprozessierung und – präsentation

Im Rahmen dieses Forschungsschwerpunktes gelang es, Neues über die Rolle von Standard- und Immunoproteasom bei der Prozessierung und Präsentation von Tumorantigenen zu erforschen. Diese Erkenntnisse sind von großer Relevanz sowohl für die Interaktion von Tumorzelle und T-Lymphozyt als auch für die Antigenbeladung von Antigen-präsentierenden Zellen wie den dendritischen Zellen. In diesem Zusammenhang wurde die Beladung dendritischer Zellen mit Peptiden (wie es in den meisten klinischen Vakzinationsstudien gemacht wird) eingehend untersucht, um die optimalen Bedingungen für eine effektive T-Zell-Induktion zu charakterisieren.

Tumorspezifische regulatorische T - Zellen

Es mehren sich die Hinweise, dass tumorspezifische regulatorische T-Zellen eine effektive Tumorabwehr behindern können. Wir beschäftigen uns daher intensiv mit dem Nachweis und der Charakterisierung solcher Zellen. Präliminäre Daten bestätigen die Existenz dieser regulatorischen Zellen im Blut von Tumorpatienten und zwar zugleich mit TH1-Zellen, die dasselbe Antigen erkennen. Dies lässt vermuten, dass es ein komplexes Zusammenspiel verschiedener CD4+ Helfer-T-Zell-Typen mit gleicher Antigenspezifität gibt, welches möglicherweise bei der Entstehung und dem Verlauf von Tumorerkrankungen eine entscheidenden Rolle spielt.

AG Immundermatosen

(Prof. Dr. Michael Hertl)

Forschungsgebiete:

Blasenbildende Autoimmunerkrankungen der Haut
Immunpathogenese des Pemphigus und des bullösen Pemphigoid.

International Collaborations

* Dr. M. Amagai, Dermatologie, Keio-University, Tokyo, Japan
* PD Dr. L. Borradori, Dermatologie, Univ. Genf, Switzerland
* Dr. William Kwok, Virginia Mason Center, Seattle, USA
* Dr. K. Yancey, Dermatologie, Univ. of Milwaukee, USA
* Dr. G. Sonderstrup, Immunology, Standford University, USA
* Dr. G. Zambruno, Instituto Dermopatico dell´Immacolata, Rom, Italy