19.10.2020 Dutch-German Review in ChemMedChem

Hämoglobinopathien zeichnen sich häufig durch das Fehlen von funktionalem ß-Globin, einem wichtigen Bestandteil von Hämoglobin, aus. Die bekanntesten und häufigsten Hämoglobinopathien sind ß-Thalassämie und Sichelzellanämie. Neben dem Gen für ß-Globin verfügt das menschliche Genom noch über ß-globinähnliche Gene, die im Fötus zwar exprimiert werden, im erwachsenen Organismus aber epigenetisch stillgelegt sind. Ein vielversprechender Therapieansatz, ß-Globin-Mangel zu bekämpfen, besteht darin, diese fötalen ß-Globingene zu reaktivieren.

Im Rahmen des TRR 81 erforschen Prof. Olalla Vázquez (Marburg) und Prof. Sjaak Philipsen (Rotterdam) neue Möglichkeiten für die Reaktivierung von fötalen Globingenen. Im Fokus steht PROTAC (PROteolysis TArgeting Chimeras). Diese Methode erlaubt es, gezielt Proteine aus der Zelle zu entfernen, indem sie dem Abbau durch das Proteasom zugeführt werden. Das Proteasom ist ein Proteinkomplex, der defekte und überschüssige Proteine in ihre Bestandteile (Aminosäuren) zerlegt. Hierzu entwickelt die Arbeitsgruppe von Prof. Vázquez bifunktionale Moleküle, die zum einen mit epigenetischen Repressoren der fötalen Globingene interagieren und gleichzeitig mit einer Ubiquitinligase wechselwirken. Hierdurch werden Zielprotein und Ubiquitinligase zusammengeführt, der Repressor wird ubiquityliert und dadurch für den Abbau durch das Proteasom gekennzeichnet. Diese gezielte Zerstörung der epigenetischen Repressorproteine soll den Weg für die Reaktivierung der fötalen Globingene ebnen. Diese neuartigen PROTAC Moleküle werden in der Arbeitsgruppe von Prof. Philipsen auf ihre Fähigkeit zur Reaktivierung von fötalen Globingenen hin untersucht und dann in Zusammenarbeit mit Prof. Vázquez optimiert.

In einer Spezialausgabe "Chemical Epigenetics" der Zeitschrift ChemMedChem haben die TRR 81 Projektleiter Prof. Vázquez und Prof. Philipsen zusammen mit ihren Promovierenden Van Tuan Trinh und Thijs Verheul nun einen Übersichtsartikel veröffentlicht, der mögliche Ansätze und die vielversprechendsten PROTAC-Zielproteine diskutiert.

Full Text Link: "Targeted Protein Degradation as a Promising Tool for Epigenetic Upregulation of Fetal Hemoglobin"

Contact:

Thijs Verheul (PhD Student Rotterdam)
Van Tuan Trinh (PhD Student Marburg)
Olalla Vázquez (PI Marburg)
Sjaak Philipsen (PI Rotterdam)