Wie Viren unser Immunsystem überlisten

Ein besseres Verständnis des Herpes-simplex-Virus hilft auch bei der Therapie von Mukoviszidose und Krebs

Wer kennt sie nicht – die fiesen kleinen Bläschen im Mund, die immer wieder auftauchen, bei Stress oder wenn man sich ohnehin schon krank fühlt? Herpes simplex ist wohl eines der bekanntesten Viren, fast 90 Prozent der Bevölkerung sind mit ihm infiziert. Was besonders lästig ist: Wer einmal mit dem Virus in Kontakt gekommen ist, wird es nie wieder los. Wieso aber versagt hier anscheinend unser Immunsystem, das uns doch nach fast jeder anderen Infektion gegen den Erreger resistent werden lässt? Welchen Weg hat das Herpes-simplex-Virus gefunden, dieses ausgeklügelte System zu überlisten und ein Leben lang unerkannt in der feindlichen Umgebung unseres Körpers zu "überleben"?

Die Immunerkennung kranker Körperzellen

Ist ein Virus in unseren Körper eingedrungen, dockt es an eine Zielzelle an und injiziert seine Erbinformation. Das Virusgenom wird nun entweder ins Wirtsgenom eingebaut oder direkt abgelesen. Anhand dieser ihr untergeschobenen Informationen produziert die Zelle nun neben ihren eigenen auch Virusproteine, die mit der replizierten Erbinformation des Virus zu neuen Viruspartikeln zusammengesetzt werden.

Das Erkennen und Eliminieren einer infizierte Zelle basiert auf einem einfachen, doch effektiven System, das es dem Immunsystem ermöglicht, sämtliche Veränderungen im Zellinnern zu erkennen und gegebenenfalls einzugreifen: Wie eine Polizeistreife patrouillieren die so genannten cytotoxischen T-Zellen oder T-Killerzellen durch den Körper und tasten die Oberfläche der Körperzellen ab. Sie verhalten sich dabei wie Privatdetektive, die den Müll eines Haushalts untersuchen, um etwas über die Vorgänge im Innern des Hauses zu erfahren. Der "Müll" besteht in diesem Fall aus Bruchstücken von Zellproteinen und Proteinen von eingedrungenen Viren. Wie genau der Proteinabbau in den Zellen und die Präsentation auf der Zelloberfläche funktioniert und wie beispielsweise das Herpes-simplex-Virus diesen Mechanismus blockiert, untersucht die Arbeitsgruppe um Professor Robert Tampé vom Institut für Physiologische Chemie.

Wie die Zelle sich bemerkbar macht

Die Präsentierteller auf der Zelloberfläche, die von den T-Killerzellen überprüft werden, sind die sogenannten MHC-I-Moleküle (major histo-compatibility complex / Haupt-Gewebeverträglichkeits-Moleküle), die auf jeder Zelle im Körper sitzen. Sind diese Moleküle mit körpereigenen Proteinfragmenten beladen, werden sie von den T-Killerzellen ignoriert. Sie reagieren jedoch sofort, wenn hier ein ihnen unbekannter Proteinabschnitt präsentiert wird und leiten die Zerstörung der Zelle ein.

Beladen werden diese Präsentations-Moleküle mit allem, was die Zelle nicht mehr braucht: falsch gefalteten Proteinen, Signal-Proteinen, die ihre Aufgabe bereits erfüllt haben, und eben Virusproteinen. Der erste Schritt, um die MHC-I Moleküle zu beladen, besteht darin, dass die Zelle die entsprechenden Proteine in handliche Stückchen zerlegt. Dies geschieht im "Müllschlucker der Zelle", dem sogenannten Proteasom-Komplex. In diese fassförmige Struktur werden die Proteine eingefädelt und in ihr in kurze Abschnitte zerhackt. Diese Proteinfragmente gelangen auf bisher ungeklärtem Weg zum endoplasmatischen Retikulum, einem intrazellulären Labyrinth, das die Produktionsstätte eines Großteils der Zellproteine ist. Auch das Präsentations-Molekül MHC-I wird hier synthetisiert, beladen und verschickt.

Der Aufbau des TAP-Transporters

Um überhaupt in das Labyrinth des endoplasmatischen Retikulums eindringen zu können, sind die Proteinfragmente auf einen speziellen Transporter angewiesen, den sogenannten TAP-Komplex (transporter associated with antigen processing). Dieser TAP-Komplex bindet zunächst einen Proteinabschnitt, den er dann in einem zweiten Schritt unter Verbrauch von ATP – dem "Benzin der Zelle" – durch die Membran transportiert. Für den Transmembran-Transport ist wie bei allen Transportern die Struktur des Molekül-Komplexes entscheidend: Der TAP-Transporter besteht aus zwei Hälften, so genannten Domänen. Beide Domänen sind mit einem kurzen Abschnitt in der Wand der Protein-Produktionsstätte, dem endoplasmatischen Retikulum, verankert. Der übrige Anteil ragt ins Zytoplasma, in den Innenraum der Zelle, hinein und ist für die Bindung der Proteinfragmente verantwortlich.

Deren Transport erfolgt wie bei einem Zwei-Zylinder-Motor: Die beiden Zytoplasma-Domänenabschnitte klappen abwechselnd in Richtung des Innenraums des endoplasmatischen Retikulums und schaufeln so die Fragmente durch die Membran. In unmittelbarer Nachbarschaft dieses Törchens befinden sich an der Innenwand des endoplasmatischen Retikulums "Begleit-Moleküle", die dem bereits synthetisierten MHC-I-Molekül helfen, sich richtig zu falten, und es anschließend so fixieren, dass es direkt mit den ankommenden Proteinfragmenten beladen werden kann. Die MHC-I-Moleküle werden durch die Bindung der Fragmente stabilisiert und werden dann – mit Zwischenstation im Golgi-Apparat, wo viele Proteine erst ihre endgültige Form erhalten – an die Zelloberfläche weitergeleitet.

Der Trick des Herpes-Virus

Das Herpes-simplex-Virus bedient sich des simplen Tricks, eben diesen Transporter, den TAP-Komplex, zu hemmen: Seine Erbinformation enthält den Bauplan für ein Protein, das wie ein Stopfen genau auf den TAP-Transporter passt und diesen verschließt, so dass keine Proteinfragmente mehr durch die Membran transportiert werden können. Damit verhindert das Virus die Präsentation seiner viralen – also körperfremden – Proteine auf der Zelloberfläche und entkommt somit der Erkennung durch das Immunsystem.

Doch nicht nur das Herpes-simplex-Virus macht sich diese Methode zunutze, auch andere Viren der Herpes-Familie, Adenoviren und das Papillom-Virus bedienen sich dieses Prinzips. Selbst einige körpereigene Zellen haben den Trick, die Präsentation verräterischer Proteinabschnitte zu verhindern, für sich entdeckt: Einige Krebszellen machen sich gar nicht erst die Mühe, den Transporter zu verschließen, sondern sind dergestalt entartet, dass der TAP-Komplex überhaupt nicht hergestellt wird und so von vorneherein kein Transport zu den MHC-I-Molekülen im endoplasmatischen Retikulum stattfinden kann.

Zukünftige Anwendungen

Dadurch, dass der Trick mit der Hemmung des TAP-Komplexes durch virale Proteine nun bekannt ist, ergeben sich verschiedene neue Therapie-Ansätze. So könnte man zum Beispiel kleine Moleküle konstruieren, die die Außendomänen des TAP-Komplexes an genau der Stelle blockieren, an der sonst das Virusprotein binden würde, um den Transporter zu verschließen. Da diese Stelle nicht identisch ist mit dem Ort, der für die Bindung der Proteinfragmente verantwortlich ist, wäre deren Transport ins endoplasmatische Retikulum nicht behindert und die infizierte Zelle könnte anhand der nun mit Virusproteinfragmenten beladenen MHC-I-Moleküle vom Immunsystem erkannt und vernichtet werden.

Besonderes Interesse hat die Forschergruppe um Professor Robert Tampé jedoch auch an der genauen Struktur des TAP-Transporter-Komplexes und der Funktionsweise des Transportes. Denn der Transporter bietet ein Modell für viele andere Membran-Transporter im Organismus, die alle zur Familie der ABC-Transporter (ATP-binding-cassette) gehören. Ihnen gemeinsam ist der Verbrauch des Zellbenzins ATP beim Transport und ein entsprechender Abschnitt, der für die Bindung des ATPs verantwortlich ist.

Diese ABC-Transporter spielen nicht nur bei Viruserkrankungen eine Rolle, sondern auch bei anderen Krankheiten wie der Mukoviszidose und verschiedenen Speicher-Krankheiten, bei denen ein Transporter nicht mehr richtig funktioniert. Ein weiterer wichtiger Bezug ergibt sich für die Therapie von Krebserkrankungen: Manchmal werden im Verlauf einer Chemotherapie die Krebszellen resistent gegen das Zellgift, das dem Patienten verabreicht wird. Dies geschieht, weil die Krebszellen anfangen, einen so genannten MDR-Transporter (multi-drug-resistant/gegen viele Chemotherapeutika widerstandsfähig) herzustellen, der alle Gifte sofort wieder aus der Krebszelle heraus befördert. Um die Resistenz von Krebszellen gegen Medikamenten der Krebstherapie zu verhindern, bräuchte man ein Protein, das nichts anderes macht als das Protein des Herpes-simlex-Virus, das den TAP-Transporter hemmt: Nämlich den MDR-Transporter zu verschließen und so zu verhindern, dass die Krebszelle die für sie tödlichen Medikamente wieder nach draußen befördert.

Anja Scholzen

Prof. Dr. Robert Tampé
Institut für Physiologische Chemie
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Telefon: 06421 / 28-65002
Fax: 06421 / 28-64335
E-Mail: tampe@mailer.uni-marburg.de
URL: http://www.uni-marburg.de/biochem/tampe.htm

Anja Scholzen studiert im 3. Semester Humanbiologie und will Wissenschaftsjournalistin werden.