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23.11.2010

Vergabe des "Advanced Investigator Grant"

ERC European Research Council vergibt “Advanced Investigator Grant” an Professor Dr. Gerhard Klebe, Philipps-Universität Marburg, FB Pharmazie, Institut für Pharmazeutische Chemie, zum Thema “Chemogenomic profiling of drug-protein binding by shape, enthalpy/entropy and interaction kinetics”

Professor Dr. Gerhard Klebe
Professor Dr. Gerhard Klebe

Wirkstoffe, wie sie in Arzneimitteln eingesetzt werden, sind kleine organische Moleküle, die an Proteine in unserem Körper binden und dadurch die Eigenschaften dieser Proteine modulieren. Die Proteine setzen dann in Folge im Stoffwechsel Ausgangsstoffe langsamer in Produkte um, was z.B. den Zuckerspiegel im Körper regeln kann oder Signalstoffe werden weniger oder vermehrt ausgeschüttet, wodurch unser Kreislauf angeregt oder beruhigt werden kann. Das Binden der kleinen Moleküle muss selektiv und mit hoher Bindungsstärke, oder wie man sagt ‚Affinität‘ erfolgen. Diese Affinität ist eine Art Energiegröße, die zum einen die Festigkeit der Wechselwirkung (Enthalpie) beschreibt, zum anderen aber auch angibt, wie sich der Ordnungsgrad der wechselwirkenden Partner verändert, wie die Beweglichkeiten der Bindungspartner bei der Wechselwirkung modifiziert werden und wie sich die Energie auf die Freiheitsgrade des gebildeten Komplexes verteilt (Entropie). Dazu sind an den Vorgängen noch viele Wassermoleküle beteiligt, die ganz entscheidend in die Energiebilanz und den Ordnungsgrad der Bindung eingreifen. Man kann die Anteile, die die Wechselwirkungsenergie, die Änderung der Freiheitsgrade und die Dynamik ausmachen, messen und mit der Struktur vergleichen. Beispielsweise sind sie mit dafür verantwortlich, wie schnell ein kleines Molekül an ein Protein bindet, wie lange es dort verweilt und wie schnell es sich wieder ablöst. Wenn man einen Wirkstoff entwickelt versucht man, die Affinität gegen ein Protein zu optimieren. Man macht sich dazu strukturelle Vorstellungen, praktisch so, wie wenn man einen Schlüssel für sein Schloss zurechtfeilt. Nur kann man das Ziel sowohl dadurch erreichen, dass man vor allem die Wechselwirkungen verstärkt. Genauso geht es aber auch, indem man eine möglichst große Zunahme der Unordnung oder optimale Verteilung über Freiheitsgrade des entstehenden Komplexes zulässt.

Wie sich dieses Ziel planvoll erreichen lässt, ist bisher nur wenig verstanden. Auch weiß man nicht, was man eigentlich braucht und ob die unterschiedlichen Verweilzeiten am Protein für einen Wirkstoff entscheidend sind. Es ist sehr wahrscheinlich, dass für eine Substanz, mit der man einen Virusinfekt bekämpfen will, andere Eigenschaften erforderlich sind als für einen Wirkstoff, der z.B. durch hoch selektive Bindung den Blutdruck senken soll oder wieder eine andere Verbindung, die einem Kranken aus einer Stimmungsdepression heraushelfen soll. Leider ist es bis heute weitgehend unbekannt, wie die unterschiedlichen Affinitätsprofile mit der Struktur korrelieren und wie man sie gezielt für die erforderliche Aufgabe optimieren kann. Meist probiert man so lange herum, bis man ein gewünschtes Optimum gefunden hat. Das ist aufwändig, ineffizient und teuer. In dem bewilligten Projekt wollen wir Eigenschaften messen und Parameter sammeln, die das Affinitätsprofil beschreiben können und helfen, eine zielgerichtete Optimierung von Arzneistoffen für ihre Aufgabe vornehmen zu können.

Das Projekt ist über 1,75 Mio Euro bewilligt worden und gibt die Chance, mit fünf Doktoranden und Postdoktoranden über fünf Jahre schwerpunktmäßig an dem Thema zu arbeiten. Auch eröffnet es die Möglichkeit, neue experimentelle Methoden aufzugreifen. Eine solche Perspektive ergibt sich üblicherweise nicht in der normalen Drittmittelforschungsförderung. Sie zwingt häufig dazu, viele diverse Projekte anzufangen, die oft in der Bearbeitungskapazität für den einzelnen unterkritisch bleiben. Die Ausschreibungen des European Research Councils für Advanced Investigator Grants sind hoch kompetitiv, im letzten Jahr sind nur drei hessische Wissenschafter damit gefördert worden. Die EU bewertet neben der Relevanz und Neuartigkeit des beantragten Projekts vor allem die internationale Sichtbarkeit, Reputation und die das Arbeitsgebiet prägenden Qualitäten des beantragenden Wissenschafters und seiner Gruppe. Kriterien, die Schwerpunktsetzungen an einem Standort zum Ziel haben oder eine politisch gewünschte Förderung bestimmter Regionen, Themen oder Verbünde in Aussicht stellen, spielen keine Rolle. Umso mehr darf man diese Forschungsförderung auch als eine Anerkennung und unabhängige Beurteilung der Leistungsfähigkeit der beantragenden Forschungsgruppe verstehen.

Gerhard Klebe wurde nach seinem Studium der Chemie an der Universität Frankfurt/Main und einem Forschungsaufenthalt in Grenoble im Jahre 1982 promoviert. Es folgten Post-Doc-Aufenthalte in Frankfurt/Main und Bern. In der Zeit von 1984 bis 1995 war er im Hauptlaboratorium der BASF AG im Bereich Wirkstoffdesign und Kristallographie beschäftigt. In dieser Zeit (1991) fertigte er seine Habilitation mit dem Thema „Beiträge zur Korrelation von Struktur und Eigenschaft, eine Betrachtung aus kristallographischer Blickrichtung“ bei Prof. Dr. R. Neidlein an der Universität Heidelberg an. Seit 1996 ist er Professor am Institut für Pharmazeutische Chemie des Fachbereichs Pharmazie an der Philipps Universität Marburg. Sein Forschungsschwerpunkt liegt im Bereich der Protein-Ligand-Wechselwirkungen, unter  Verwendung von Kristallographie, computergestützten Methoden, Molekularbiologischen Techniken, Mikrokalorimetrie und Synthese. Gerhard Klebe ist Autor des bekannten Lehrbuchs „Wirkstoffdesign“, welches kürzlich in aktualisierter Auflage erschienen ist.

Kontakt

Secretary to Prof. Dr. G. Klebe
Institut für Pharmazeutische Chemie
Marbacher Weg 6
35032 Marburg

Tel.: +49-6421-28-21313
E-Mail

Zuletzt aktualisiert: 02.12.2010 · GerlachRiehl Regina, FB. 16, 2825577

 
 
 
Fb. 16 - Pharmazie

Institut für Pharmazeutische Chemie, Marbacher Weg 6-10, D-35032 Marburg
Tel. +49 6421 28-25804, Fax +49 6421 28-27052, E-Mail: cloos@staff.uni-marburg.de

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