LNA-modifizierte Nukleinsäuren und Krebs

Viele Krebserkrankungen beruhen auf einer Dysregulation von Proto-Onkogenen und Tumorsuppressorgenen in Tumorzellen. Bei diesen Vorgängen spielen kleine, regulatorische RNAs, sog. microRNAs, eine zentrale Funktion. So kann z.B. die verstärkte Expression onkogener miRNAs dazu führen, dass wichtige Tumorsuppressorproteine herunterreguliert werden. Als Folge wird das unkontrollierte Zellwachstum der Krebszellen verstärkt und die Metastasenbildung begünstigt. Ein möglicher therapeutischer Ansatz zur Behandlung von Tumorerkrankungen ist daher die Blockierung solcher onkogenen miRNAs durch spezifische Antisense-Moleküle. Allerdings ist die effiziente Aufnahme therapeutisch wirksamer Nukleinsäuren in Tumorgewebe ein bisher ungelöstes Problem in der Krebsforschung.

Als wichtigen Schritt zur Lösung des genannten Problems gelang es nun den Arbeitsgruppen Hartmann/Grünweller (Pharmaz. Chemie, Univ. Marburg), Bakowsky (Pharmaz. Technologie, Univ. Marburg) und Aigner (Klinische Pharmakologie, Univ. Leipzig) in einer Kooperation, funktionelle polymere Nanopartikel zu entwickelen (Thomas et al., RNA Biology, 2012), die auf der Komplexierung LNA-modifizierter Antisense-Oligonukleotide mit niedermolekularem, verzweigtkettigem Polyethylenimin (PEI F25-LMW) basieren.

Bei LNA (Locked Nucleic Acids) handelt es sich um eine nicht-toxische Nukleinsäuremodifikation, die spezifisch und mit erhöhter Affinität an komplementäre RNA bindet, wodurch miRNAs sehr effizient blockiert werden können. Bisher gab es allerdings kein funktionsfähiges Trägersystem, das eine zelluläre Aufnahme solcher LNA Antisense-Moleküle in Organe ermöglicht, die weniger gut zugänglich sind als z.B. die Leber. Mit den neu entwickelten PEI/LNA-Nanopartikeln bietet sich nun die Möglichkeit, LNA Antisense-Moleküle über systemische Applikation auch für Organe bereitzustellen, die bisher nicht erreicht werden konnten. Damit könnte die Tür für neue Therapiestrategien gegen ein breites Spektrum von Tumorerkrankungen geöffnet werden.

Kontakt

Prof. Dr. Roland K. Hartmann / AOR Dr. Arnold Grünweller
Philipps-Universität Marburg
Institut für Pharmazeutische Chemie
Marbacher Weg 6
35037 Marburg
E-Mail:
roland.hartmann@staff.uni-marburg.de
gruenwel@staff.uni-marburg.de
Tel.: +49-6421-28-25827 or -25849
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