Hauptinhalt

Arbeitsgruppe Thomas Strecker


Institut für Virologie
Hans-Meerwein-Str. 2
35043 Marburg/Germany
Tel: ++49 6421 28-21919
Fax: ++49 6421 28-68962

Mitarbeiter

PostDocs:

  • Dr. Sarah Katharina Fehling

Promovierende:

  • Birthe Ehlert (MSc Humanbio.)

  • Helena Müller (MSc Humanbio.)

Bachelor und Master Studierende:

Technische Assistenz:

  • Petra Neubauer-Rädel

Wissenschaftliche Projekte
 

(1) Zusammensetzung und Freisetzung von Lassaviren

Das Lassavirus gehört zur Familie der /Arenaviridae /und wird auf Grund geographischer und serologischer Eigenschaften den Altwelt-Arenaviren zugeordnet. Lassaviren sind RNA-Viren, die von chronisch-infizierten Nagetieren auf den Menschen übertragen werden und als schwere klinische Manifestation ein tödliches hämorrhagisches Fieber verursachen können. Aufgrund des Fehlens einer wirksamen Prävention sowie geeigneter Behandlungsmöglichkeiten wird das Lassavirus als Erreger der Biosicherheitsstufe 4 (BSL-4) eingestuft. Das Ziel unserer Arbeitsgruppe ist es, die einzelnen zellulären und molekularen Mechanismen der Replikation des Lassavirus genauer zu verstehen. Von besonderem Interesse sind die Prozesse für die erfolgreiche Zusammensetzung und Freisetzung neuer Viruspartikel. Wie andere Arenaviren verlässt auch das Lassavirus die infizierte Wirtszelle durch einen Abknospungsprozess an der zellulären Plasmamembran. Die finalen Schritte der Virusfreisetzung beinhalten dabei die Umhüllung des viralen Nukleokapsids durch die von der Wirtszelle abgeleitete Lipidmembran, die das virale Glykoprotein GP trägt. Das virale Matrixprotein Z wurde als treibende Kraft für den Freisetzungsprozess von Arenaviren identifiziert. Zum einen vermittelt das Z-Protein die Assemblierung aller für die Infektiosität notwendigen viralen Komponenten, des Weiteren ermöglicht das Z-Protein essentielle Virus-Wirtszell-Interaktionen, die notwendig und ausreichend sind, um neue Viruspartikel zu erzeugen. Unsere Arbeitsgruppe ist besonders daran interessiert, die mechanistischen und strukturellen Details der Interaktionen des Z-Proteins mit anderen viralen Proteinen sowie mit Wirtszellproteinen zu verstehen, die die lassavirale Freisetzung aus infizierten Zellen unterstützen.

lassavirus

Abb. 1: Elektronenmikroskopische Aufnahme von Lassaviren, die an der Zelloberfläche infizierter Vero-Zellen freigesetzt werden.

arenavirus

Abb. 2: Modell für Arenavirus-Assemblierung und Freisetzung. Das Z-Protein (blau) ist der Schlüsselregulator für Viruszusammensetzung und Freisetzung. Durch die Interaktion mit GP (rot), NP (hell- und dunkelgrün) und L (orange) vermittelt das Z-Protein die Integration viraler RNP-Komplexe in GP-Spikes enthaltende Partikel, was zur Freisetzung von infektiösen Virionen an der Plasmamembran infizierter Zellen führt. Über prolinreiche Domänen vermittelt das Z-Protein die Interaktion mit Tsg101 und Nedd4 und rekrutiert dadurch vermutlich weitere Komponenten der zellulären ESCRT-Maschine. Die AAA-ATPase Vps4 wird für die effiziente Ausbreitung von Arenaviren benötigt.

 (2) Lassavirus-Infektion der menschlichen Atemwege

Das natürliche Reservoir des Lassavirus ist die in Afrika endemisch vorkommende Vielzitzenmaus /Mastomys natalensis/. Der primäre Übertragungsweg des Lassavirus von seinem Wirt auf den Menschen erfolgt hauptsächlich durch die direkte Exposition von virushaltigen Ausscheidungen des Nagers. Folglich stellen die humanen Atemwege eine wichtige Eintrittspforte für die Viren dar. Die Interaktionen zwischen Lassaviren und den Epithelzellen des menschlichen Respirationstrakts wurden jedoch noch nicht genauer untersucht. Atemwegsepithelzellen stellen eine heterogene Zellpopulation dar, die u.a. aus sekretorischen, mukösen, zilierten und basalen Zelltypen besteht, die sich in ihrer Häufigkeit und Verteilung zwischen den einzelnen Atemwegsabschnitten unterscheiden. Ziel dieses Projektes ist es, neue Erkenntnisse zur initialen Virusreplikation im humanen Respirationstrakt, zum Wirtszelltropismus und der Rezeptorspezifität von Lassaviren zu gewinnen. Durch die Identifizierung einzelner spezifischer Zelltypen des Epithels, die als Zielzellen für die initiale Infektion mit Lassaviren in Frage kommen, soll die Empfänglichkeit einzelner Abschnitte des humanen Respirationstraktes für eine Lassavirus-Infektion charakterisiert werden. Für ein besseres Verständnis, wie genau das Lassavirus die epithelialen Barriere des humanen Respirationstraktsüberwindet und sich auf das darunterliegende Gewebe, das Blut- und Lymphsystem ausbreitet, sollen zudem die Orte des viralen Eintritts sowie der Freisetzung in einzelnen polarisierten respiratorischen Epithelzellen lokalisiert und bestimmt werden.

Siehe auch: Homepage SFB 1021

Zusammenarbeit mit:

Dr. Juha T. Huiskonen
Oxford Particle Imaging Centre, University of Oxford, UK

Dr. Takeshi Noda
Division of Virology, Institute of Medical Science, University of Tokyo, Japan