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Role of T-cell subpopulations in lung cancer associated pulmonary hypertension

Funding: Löwe-Hessische Landes-Förderung, iCANx, Cancer – Lung (Disease) Crosstalk: Tumor and Organ Microenvironment

In der Mikroumgebung des Tumors akkumulieren CD4+ und CD8+ T-Zellen, die via lösliche (Zytokine) und zellständige Moleküle mit den Tumorzellen, Immunzellen und umgebenden Zellen kommunizieren. Beide T-Zell-Populationen werden aufgrund ihrer produzierten Zytokine in mehrere Subpopulationen aufgeteilt, die funktionell inflammatorisch wirken. Die Produktion der spezifischen Zytokine wird durch T-Zell-Subtyp-spezifische Transkriptionsfaktoren bestimmt. Zwei neuere Subtypen von CD4+ T (T helfer, Th) Zellen sind in der Tumorgenese involviert: Th9-Zellen, die die Zytokine IL-9, IL-21 und IL-10 produzieren sowie die Th17-Zellen, die durch das IL-17A-, IL-17F-, IL-21- und GMSF- Zytokinmuster charakterisiert werden. Es wurde gezeigt, dass eine tumor-assoziierte pulmonale Hypertonie mit einer perivaskulären Akkumulation der T-Zellen einhergeht und die T-Zellen zu den vaskulären Veränderungen in der Mikroumgebung des Tumors beitragen. Allerdings ist nicht bekannt, welche Subpopulationen der T-Zellen an dem Pathogenitätsmechanismus beteiligt sind. Um dies zu verstehen, soll der Einfluss der Th9- und Th17-Zellen in vivo durch Th9 und/oder Th17 Transferexperimente im LLC1-Karzinoma-Maus-Tumor Model charakterisiert werden. Als read-out soll eine Echokardiographie sowie physiologische Messungen der Funktion der rechten Herzkammer, die Muskularisierung der Gefäße und die Dicke der intratumoralen Gefäße durchgeführt werden. Zummechanistischen Verständnis sollen in vitro Ko-Kultur -Experimente der Th9 und/ oder Th17 Zellen bzw. deren Überstände mit pulmonarvaskulären Fibroblasten und glatten Muskelzellen durchgeführt werden. Aufgrund von diesen Experimenten sollen Mediatoren und mit Hilfe von single cell RNA-Sequencing sowie ATAC-Sequencing aktivierte Signaltransduktionskaskaden und Chromatin-Veränderungen, charakterisiert werden. Die entdeckten Mechanismen sollen anschließend am Patienten-Material validiert werden. Durch die geplanten Analysen soll die Beteiligung der T-Zell Subpopulationen zur tumor-assoziierten pulmonalen Hypertonie charakterisiert werden um dadurch eine Grundlage für T-Zell-Subpopulation-spezifische Therapie-Optionen zu bilden

WP1: Wirkung von Th9 und Th17 Zellen auf LC-FH im Mausmodel

WP2: Wirkung von Th9 und Th17 Zellen auf PA-Fibroblasten und PA-glatte Muskelzellen in vitro

WP3: Validierung auf Patientenmaterial