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29.05.2018

Genetische und epigenetische Veränderungen im Gebärmutterkrebs

Forschungsteam identifiziert die Folgen von Krebsmutationen in einem epigenetischen Regulator

Modell der Struktur der katalytischen Domäne des epigenetischen Enzyms Mi-2ß. Aminosäuren, die im Gebärmutterkrebs verändert sind, sind gelb markiert.

 

Drei Marburger Forschungsgruppen unter Leitung von Prof. Alexander Brehm, Prof. Rolf Müller (beide vom Institut für Molekularbiologie und Tumorforschung, Fachbereich Medizin) und Dr. Christina Rathke (AG Entwicklungsbiologie, Fachbereich Biologie) haben die molekularen Mechanismen eines epigenetischen Enzyms entschlüsselt, das in Gebärmutterkrebszellen verändert ist. Ihre Ergebnisse wurden diese Woche in der Zeitschrift Nature Communications veröffentlicht.

Gebärmutterkrebs entsteht wenn das Epithel, das die Gebärmutter auskleidet, entartet. Er gehört zu den häufigsten Krebsarten bei Frauen mit mehr als 10.000 Neuerkrankungen pro Jahr alleine in Deutschland.

Die DNA Sequenzierung von tausenden von Tumorproben mit modernen Hochdurchsatzmethoden hat in den letzten Jahren eine Vielzahl neuer Genmutationen entdeckt. Hierzu gehört das Mi-2b Gen, welches in besonders aggressiven Formen des Gebärmutterkrebses verändert ist. Das Mi-2b Gen kodiert für einen "Chromatin Remodeler", ein Enzym, das unter ATP-Verbrauch die Chromatinstruktur moduliert. Chromatin befindet sich im Zellkern und besteht aus dem Genom (der DNA) und einer Vielzahl von Proteinen und RNA Molekülen, die gemeinsam die Aktivität unserer Gene bestimmen. Die Veränderung der Chromatinstruktur eines Gens, wie sie durch das Mi-2b Enzym katalysiert wird, zählt zu den sogenannten epigenetischen Mechanismen der Genregulation.

Um herauszufinden, ob und wie die Chromatin Remodeling-Aktivität des Mi-2b Enzyms durch die Mutationen beeinträchtigt ist, wurden durch die Marburger Forscherinnen und Forscher eine Vielzahl von biochemischen und molekularbiologischen Untersuchungen durchgeführt. Eines der interessantesten Ergebnisse dieser Studie ist, dass mutierte Mi-2b Enzyme von verschiedenen Patientinnen stark unterschiedliche enzymatische Aktivitäten aufweisen und dass sich ihre Defekte in unterschiedlichen Schritten des Chromatin Remodeling-Prozesses manifestieren.

Diese Befunde erlauben zum ersten Mal einen Einblick in die molekularen Konsequenzen der Mi-2b Mutationen im Gebärmutterkrebs und legen nahe, dass zukünftige Therapieansätze, im Sinne einer personalisierten Medizin, die in der jeweiligen Patientin vorliegende Mi-2b Mutation berücksichtigen sollten.

Die Untersuchungen wurden von der Deutschen Forschungsgemeinschaft gefördert, u.a. im Rahmen des von der Universität Marburg koordinierten, internationalen Sonderforschungsbereichs TRR 81 "Chromatinveränderungen in Differenzierung und Malignität".

Originalveröffentlichung:  Kovać et al., Tumour-associated missense mutations in the dMi-2 ATPase alters nucleosome remodelling properties in a mutation-specific manner, Nature Communications 2018, DOI: 10.1038/s41467-018-04503-2

Kontakt

Prof. Dr. Alexander Brehm
Institut für Molekularbiologie und Tumorforschung (IMT)
Biomedizinisches Forschungszentrum

E-Mail

Zuletzt aktualisiert: 29.05.2018 · Gerd Rinke

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