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Morbus Parkinson

Störungsbild, Entstehung und Ursachen - Charakteristische Tiermodelle

  

Störungsbild

Die Parkinson-Krankheit (Morbus Parkinson), benannt nach ihrem Entdecker James Parkinson (1755–1824), ist eine langsam fortschreitende neurologische Erkrankung. Sie gehört zu den degenerativen Erkrankungen des extrapyramidalmotorischen Systems. Die Parkinson-Krankheit äußert sich durch motorische Störungen, kognitive Dysfunktionen und oftmals auch durch Depressionen. Auf Seite der motorischen Störungen sind starkes Zittern bei Inaktivität (Ruhetremor), Muskelsteifheit (Rigor),  Bewegungarmut (Hypokinese),  Bewegungsverlangsamungen (Bradykinese), gestörte Bewegungsinitiierungen (Akinese), kurzzeitiges Einfrieren der Bewegung (Freezing-Phänomen), ein maskenartiges Gesicht (Hypomimie), die Tendenz zu kleinen, schnellen Schritten (Festination) sowie Haltungsinstabilitäten (Störung der Halte- und Stellreflexe) charakteristisch. Erste Anzeichen für eine Parkinson-Erkrankung können sich z. B. in steifen oder zitternden Fingern äußern. Viele Patienten zeigen auch unterschiedliche kognitive Dysfunktionen, z. B. Defizite im Bereich der Konzeptbildung, der Sprachfunktion, der Handlungsplanung, des Lernens oder bei visuell-räumlichen Fähigkeiten. Im Extremfall kann es dabei zu einer (subkortikalen) Demenz kommen. Des Weiteren leiden ungefähr 40% der Parkinson-Patienten unter Depressionen, die eine primäre Eigenschaft der Parkinson-Krankheit zu sein scheinen und nicht nur als Folge einer Verschlechterung der Lebensqualität durch die Krankheit anzusehen sind. In Deutschland sind derzeit etwa 100.000-250.000 Menschen von Parkinson betroffen.

Entstehung und Ursachen

Ausgelöst wird die Parkinson-Krankheit durch die Degeneration der dopaminergen Neurone der Substantia nigra, die über die sogenannte nigrostriatale Bahn ins Striatum  projizieren. Es kommt so zu einem Verlust der dopaminergen Innervation des Striatums (v.a. des Putamen) und damit zu einer Störung des Informationsflusses in den Basalganglien. Weiterhin kommt es dadurch zu einer verstärkten Hemmung des Thalamus und einer verminderten Erregung des Cortex. Die Störung dieser Nervenschaltkreise führt schließlich zu der oben beschriebenen Symptomatik.

Die Ursache für das Absterben der Dopamin-Neuronen der Substantia nigra ist bislang nicht geklärt. Die Degeneration dieser Zellen passiert auch im Laufe des Alterungsprozesses, jedoch ist das Ausmaß der Zerstörung bei der Parkinson-Erkrankung größer und geschieht sehr viel schneller im Vergleich zum progressiven Abbau im Verlauf des natürlichen Alterungsprozesses. Es liegt eine multikausale Entstehung nahe, bei der  genetische Faktoren, Hirninfektionen, Schlaganfälle, Tumore, traumatische Hirnverletzungen, Neurotoxine und Drogen (z.B. chronische Gabe antipsychotischer Medikamente, Crack), Umweltfaktoren (z.B. Umweltgifte) oder freie Radikale (oxidativer Stress) beteiligt sein könnten. Im Einzelfall ist die Ursache der Erkrankung jedoch meist ungeklärt.

Neben der Substantia nigra sind auch andere dopaminerge Systeme in anderen Bereichen des Nervensystems betroffen (z. B. Hypothalamus, Retina), jedoch meist nicht so stark wie die nigrostriatale Bahn. Auch andere Neurotransmittersysteme werden in Mitleidenschaft gezogen (z. B. noradrenerge Neurone des Locus coeruleus, serotonerge Neurone der dorsalen Raphé-Kerne oder cholinerge Neurone innerhalb der Substantia innominata). Die Schädigung dieser Neurotransmittersysteme könnte auch eine wichtige Rolle für die nicht-motorischen Symptome von Parkinson spielen.

  

Tiermodelle

Die Forschung an Tiermodellen verfolgt zwei wichtige Ziele: 1. Die Entwicklung und Testung neuer therapeutischer Strategien und 2. Die Untersuchung möglicher Ursachemechanismen, die an Parkinson beteiligt sind. Da es im Tierreich scheinbar keinen spontanen Morbus Parkinson gibt, werden Parkinson-ähnliche Zustände induziert. Dies geschieht mit Hilfe von pharmakologischen bzw. neurotoxischen Manipulationen (z. B. 6-OHDA, MPTP/MPP+, Reserpin, AMPT) oder genetischen Manipulationen (knock-out, knock-down, transgen), die eine Dopaminreduktion im Striatum verursachen. Die Vorgehensweise soll im Folgenden am Beispiel des 6-OHDA-Modell genauer erläutert werden.

 

Exkurs: Das 6-OHDA-Modell der Parkinsonkrankheit

6-Hydroxydopamin (6-OHDA) ist ein Katecholamin-Neurotoxin. Es wird in die Zellkörper und Fasern von dopaminergen und noradrenergen Neuronen transportiert und verursacht dort eine massive Schädigung von Nervenendigungen und Zellkörpern.

Da bei der Parkinson-Erkrankung die Degeneration von Dopaminneuronen im Vordergrund steht und es nicht beabsichtigt ist, Noradrenalinneuronen in gleichem Ausmaß zu schädigen, wird Desipramin eingesetzt. Desipramin ist ein noradrenerger Rezeptorblocker, der verhindert, dass 6-OHDA in die noradrenergen Neuronen aufgenommen wird. Beim Einsatz von Desipramin werden somit nur noch die dopaminergen Neuronen selektiv geschädigt. Höhere Selektivität für die dopaminergen Neuronen lässt sich dadurch erreichen, dass 6-OHDA direkt in das Striatum, die Substantia Nigra oder in die nigrostriatale Bahn injiziert wird.

Es gibt zwei wichtige Modellversionen:

  1. Die unilaterale Applikation von 6-OHDA in die nigrostriatale Bahn. Diese wird häufig verwendet und zieht wenige bis keine behavioralen Defizite nach sich. Es kommt jedoch zu vorhersagbaren Verhaltensreaktionen (z. B. Rotationen des Tieres) auf dopaminerge Substanzen. So können Substanzen, die ähnliche Verhaltensreaktionen hervorrufen wie z. B. L-DOPA (ein Medikament, das zur Linderung von Parkinson-Symptomen zum Einsatz kommt), ebenfalls als potentielle therapeutische Pharmaka in Frage kommen.
  2. Die bilaterale Applikation von 6-OHDA in die nigrostriatale Bahn. Diese wird seltener verwendet, da die Tiere auf Grund teilweise massiver Schädigungen nicht in der Lage sind, angemessen Nahrung und Wasser zu sich zu nehmen und die Haltung somit erheblich erschwert wird. Es kommt bei diesen Tieren zu einem Syndrom schwerer Bradykinese, wobei L-DOPA und andere Pharmaka eine Verbesserung der motorischen Funktion bewirken.

Zuletzt aktualisiert: 15.02.2008 · Borchers

 
 
 
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